Эффективность и безопасность применения ингибитора рецепторов интерферона типа I анифролумаба у пациентов с системной красной волчанкой (результаты 6-месячного исследования)

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность ингибитора рецепторов интерферона типа I анифролумаба (АФМ, Сафнело^®) у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) в реальной клинической практике в течение 6 мес лечения.

Материал и методы. В проспективное 6-месячное исследование включен 21 пациент с СКВ, соответствовавший критериям SLICC 2012 г., преимущественно женщины (n=17, 81%), медиана возраста – 31 [27; 46] год, длительности заболевания – 9 [6,0; 11,0] лет. У всех пациентов исследовали стандартные лабораторные и иммунологические маркеры СКВ. Для определения активности СКВ использовался SLEDAI-2К, степени выраженности кожно-слизистого синдрома – CLASI. Оценку повреждения органов проводили с помощью индекса повреждения (ИП) SLICC/ACR. Через 6 мес оценивалась частота низкой активности по LLDAS.

Результаты и обсуждение. На момент включения в исследование медиана SLEDAI-2K составляла 8 [6,0; 10,0], среднее значение CLASI – 8,6±8,2, у 81% пациентов наблюдались изменения кожи и слизистых оболочек, у 66% – неэрозивный полиартрит и во всех случаях – высокая иммунологическая активность. У 86% пациентов выявлены различные необратимые повреждения органов. ИП составлял в среднем 2,2±1,5. К началу терапии АФМ все больные получали глюкокортикоиды (ГК) в средней дозе 10,7±5,6 мг/сут, у 52% пациентов их доза была >10 мг/сут, 76% пациентов продолжили прием гидроксихлорохина, 33% – иммуносупрессантов. На фоне терапии АФМ отмечалась значительная положительная динамика. Через 3 мес СLASI составил в среднем 1,2±4,1, через 6 мес – 0,3±1,2 (р<0,0001). Наблюдалось статистически значимое снижение SLEDAI-2К. После 3 мес лечения его медиана уменьшилась с 8 [6,0; 10,0] до 2 [2,0; 4,0] (р<0,0001), через 6 мес это улучшение сохранялось. После 6 мес лечения критериям низкой активности заболевания LLDAS соответствовали 13 (62%) из 21 пациента. Значимое снижение уровня антител к двуспиральной ДНК отмечено через 3 мес и сохранялось через 6 мес после начала лечения. В целом по группе за время наблюдения не отмечено статистически значимого изменения уровня фракций комплемента. Не выявлено нарастания числа необратимых повреждений органов (ИП – в среднем 2,2±1,5). Уже через 3 мес лечения зафиксировано статистически значимое уменьшение дозы ГК в среднем с 10,7±5,6 до 7,5±4,0 мг/сут (р<0,01), а через 6 мес – до 5,2±2,1 мг/сут (р<0,001). Инфузионных реакций не наблюдалось ни в одном случае. У 9 (42%) из 21 больного выявлены нежелательные явления, в основном герпетическая инфекция различной выраженности, преимущественно после 1–3-й инфузии. Тяжелый опоясывающий герпес наблюдался в 1 случае, в связи с чем препарат был отменен.

Заключение. Ежемесячное внутривенное капельное введение АФМ в дозе 300 мг является высокоэффективным методом лечения активной СКВ с наличием аутоантител у пациентов с недостаточным ответом на стандартную терапию при относительно хорошем профиле безопасности.

1. Насонов ЕЛ, Соловьев СК, Аршинов АВ.Системная красная волчанка: история и современность. Научно-практическая ревматология. 2022;60(4):397-412.

2. Crow MK, Olferiev M, Kirou KA. Type Iinterferons in autoimmune disease. Annu Rev Pathol. 2019 Jan 24:14:369-393. doi: 10.1146/annurev-pathol-020117-043952. Epub 2018 Oct 17.

3. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-461.

4. Rönnblom L, Leonard D. Interferon pathway in SLE: One key to unlocking the mystery of the disease. Lupus Sci Med. 2019 Aug 13;6(1):e000270. doi: 10.1136/lupus2018-000270.eCollection 2019.

5. Reshetnyak T, Nurbaeva K, Ptashnik I, et al. Markers of NETosis in Patients with Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid Syndrome. Int J Mol Sci. 2023 May 24; 24(11):9210. doi: 10.3390/ijms24119210.

6. Reshetnyak T, Nurbaeva K. The Role of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid Syndrome. Int J Mol Sci. 2023 Sep 1;24(17):13581. doi: 10.3390/ijms241713581.

7. Schneider WM, Chevillotte MD, Rice CM.Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annu Rev Immunol. 2014:32: 513-45. doi: 10.1146/annurev-immunol032713-120231. Epub 2014 Feb 6.

8. Ivashkiv LB, Donlin LT. Regulation of type Iinterferon responses. Nat Rev Immunol. 2014 Jan;14(1):36-49. doi: 10.1038/nri3581.

9. Sarkar MK, Hile GA, Tsoi LC, et al. Photosensitivity and type I IFN responses in cutaneous lupus are driven by epidermal-derived interferon kappa. Ann Rheum Dis. 2018 Nov; 77(11):1653-1664. doi: 10.1136/annrheumdis2018-213197. Epub 2018 Jul 18.

10. Braunstein I, Klein R, Okawa J, Werth VP. The interferon-regulated gene signature is elevated in subacute cutaneous lupus erythematosus and discoid lupus erythematosus and correlates with the cutaneous lupus area and severity index score. Br J Dermatol. 2012 May; 166(5):971-5. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10825.x.

11. Nzeusseu Toukap A, Galant C, Theate I,et al. Identification of distinct gene expression profiles in the synovium of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2007 May;56(5):1579-88. doi: 10.1002/art.22578.

12. Castellano G, Cafiero C, Divella C, et al.Local synthesis of interferon-alpha in lupus nephritis is associated with type I interferons signature and LMP7 induction in renal tubular epithelial cells. Arthritis Res Ther. 2015 Mar 22;17(1):72. doi: 10.1186/s13075-0150588-3.

13. Shiozawa S, Kuroki Y, Kim M, et al. Interferonalpha in lupus psychosis. Arthritis Rheum. 1992 Apr;35(4):417-22. doi: 10.1002/art.1780350410.

14. Paredes JL, Niewold TB. Type I interferonantagonists in clinical development for lupus. Expert Opin Investig Drugs. 2020 Sep;29(9): 1025-1041. doi: 10.1080/13543784.2020.1797677. Epub 2020 Sep 1.

15. Chaichian Y, Strand V. Interferon-directedtherapies for the treatment of systemic lupus erythematosus: a critical update. Clin Rheumatol. 2021 Aug;40(8):3027-3037. doi: 10.1007/s10067-020-05526-1. Epub 2021 Jan 7.

16. Goulden B, Isenberg D. Anti-IFNαR Mаbs for the treatment of systemic lupus erythematosus. Expert Opin Biol Ther. 2021 Apr;21(4):519-528. doi: 10.1080/14712598.2021.1841164. Epub 2020 Oct 30.

17. Peng L, Oganesyan V, Wu H, et al. Molecular basis for antagonistic activity of anifrolumab, an anti-interferon-α receptor 1 antibody. MAbs. 2015;7(2):428-39. doi: 10.1080/19420862.2015.1007810.

18. Riggs JM, Hanna RN, Rajan B, et al.Characterisation of anifrolumab, a fully human anti-interferon receptor antagonist antibody for the treatment of systemic lupus erythematosus. Lupus Sci Med. 2018 Apr 5;5(1): e000261. doi: 10.1136/lupus-2018-000261.eCollection 2018.

19. Morand EF, Trasieva T, Berglind A, et al. Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) attainment discriminates responders in a systemic lupus erythematosus trial: post-hoc analysis of the Phase IIb MUSE trial of anifrolumab. Ann Rheum Dis. 2018 May;77(5): 706-713. doi: 10.1136/annrheumdis-2017212504. Epub 2018 Feb 2.

20. Furie RA, Morand EF, Bruce IN, et al.Type I interferon inhibitor anifrolumab in active systemic lupus erythematosus (TULIP-1): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Rheumatol. 2019 Dec;1(4):e208-e219. doi: 10.1016/S2665-9913(19)30076-1. Epub 2019 Nov 11.

21. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al; TULIP-2 Trial Investigators. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2020 Jan 16;382(3):211-221. doi: 10.1056/NEJMoa1912196. Epub 2019 Dec 18.

22. Kalunian KC, Furie R, Morand EF, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Phase III Extension Trial of the Long-Term Safety and Tolerability of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 2023 Feb;75(2):253-265. doi: 10.1002/art.42392. Epub 2022 Nov 11

23. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата САФНЕЛО®, 300 мг (концентрат для приготовления раствора для инфузий). Регистрационное удостоверение ЛП-№(001857)-(РГ-RU) от 27.02.2023 г. [Instructions for the medical use of the drug SAFNELO®, 300 mg (concentrate for the preparation of solution for infusions). Registration certificate LP-No.(001857)(RG-RU) dated 02/27/2023].

24. Petri M, Orbai AM, Alarcуn GS, et al.Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8): 2677-86. doi: 10.1002/art.34473.

25. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB.Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002 Feb;29(2):288-91.

26. Albrecht J, Taylor L, Berlin JA, et al. The CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index): an outcome instrument for cutaneous lupus erythematosus. J Invest Dermatol. 2005 Nov;125(5):889-94. doi: 10.1111/j.0022-202X.2005.23889.x.

27. Klein R, Moghadam-Kia S, LoMonico J, et al. Development of the CLASI as a tool to measure disease severity and responsiveness to therapy in cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol. 2011 Feb;147(2):203-8. doi: 10.1001/archdermatol.2010.435

28. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996 Mar;39(3):363-9. doi: 10.1002/art.1780390303

29. Franklyn K, Lau CS, Navarra SV, et al; Asia-Pacific Lupus Collaboration. Definition and initial validation of a Lupus Low Disease Activity State (LLDAS). Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1615-21. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207726. Epub 2015 Oct 12.

30. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.

31. Насонов ЕЛ, редактор. Российскиеклинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с.

32. Решетняк ТМ, Асеева ЕА, Шумилова АА и др. Портрет пациента с системной красной волчанкой для назначения ингибитора интерферона типа I анифролумаба. Современная ревматология. 2023;17(6): 14-21. doi: 10.14412/1996-7012-2023-6-14-21

33. Hooks JJ, Moutsopoulos HM, Geis SA, et al. Immune interferon in the circulation of patients with autoimmune disease. N Engl J Med. 1979 Jul 5;301(1):5-8. doi: 10.1056/NEJM197907053010102.

34. Bennett L, Palucka AK, Arce E, et al. Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J Exp Med. 2003 Mar 17;197(6):711-23. doi: 10.1084/jem.20021553.

35. Koh JWH, Ng CH, Tay SH. Biologics targeting type I interferons in SLE: A meta-analysis and systematic review of randomised controlled trials. Lupus. 2020 Dec;29(14): 1845-1853. doi: 10.1177/0961203320959702

36. Agrawal H, Jacob N, Carreras E, et al.Deficiency of type I IFN receptor in lupusprone New Zealand mixed 2328 mice decreases dendritic cell numbers and activation and protects from disease. J Immunol. 2009 Nov 1; 183(9):6021-9. doi: 10.4049/jimmunol.0803872.

37. Emödi G, Rufli T, Just M, Hernandez R. Human interferon therapy for herpes zoster in adults. Scand J Infect Dis. 1975;7(1):1-5. doi: 10.3109/inf.1975.7.issue-1.01.

38. Casey KA, Guo X, Smith MA, et al. Type I interferon receptor blockade with anifrolumab corrects innate and adaptive immune perturbations of SLE. Lupus Sci Med. 2018 Nov 22;5(1):e000286. doi: 10.1136/lupus2018-000286.

39. Kalunian KC, Furie R, Morand EF, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Phase III Extension Trial of the Long-Term Safety and Tolerability of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 2023 Feb;75(2):253-265. doi: 10.1002/art.42392.