CINCA/NOMID – редкий аутовоспалительный синдром в практике ревматолога. Опыт диагностики, ведения и терапии ингибиторами интерлейкина 1

Цель исследования – представить опыт диагностики, ведения и терапии ингибиторами интерлейкина 1 (иИЛ1) у пациентов с CINCA/NOMID, по данным российского федерального ревматологического центра.

Материал и методы. С 2007 по 2023 г. в исследование включено 8 пациентов (7 мужского пола) в возрасте от 10 мес до 33 лет, среди них 3 с длительностью заболевания более 10 лет (13, 17 лет и 33 года). Всем пациентам было проведено генетическое тестирование, в 6 случаях выявлены мутации в гене NLRP3.

Результаты и обсуждение. Возраст дебюта заболевания варьировался от 0 до 6 мес. Задержка диагностики и назначения терапии составила от 10 мес до 33 лет. Все пациенты имели классические проявления CINCA/NOMID, включая лихорадку, сыпь, поражение центральной нервной системы (ЦНС), повышение СОЭ и уровня СРБ, у 6 из них выявлены суставные, у 7 – глазные проявления и у 6 – нейросенсорная тугоухость. В 1 случае обнаружен амилоидоз. Всем больным были назначены иИЛ1. У 6 пациентов применялась анакинра (у 5 – в качестве первой, у 1 – второй линии терапии) с положительным ответом; в последующем 2 из этих больных переведены на канакинумаб в режиме 1 раз в 4 нед (у 1 пациента отмечено ухудшение и ему вновь назначена анакинра). Канакинумаб получали 5 больных (3 – в качестве первой, 2 – второй линии терапии), 1 пациент был переведен на анакинру из-за недостаточного эффекта со стороны ЦНС. Ответ на терапию иИЛ1 был положительным у всех пациентов, однако у части из них он оказался неполным в связи с тяжестью проявлений и наличием необратимых органных нарушений.

Заключение. Пациенты с CINCA/NOMID имеют тяжелое течение заболевания и плохой прогноз. В связи с этим они нуждаются в раннем назначении иИЛ1. При поражении ЦНС предпочтительно применение анакинры, поскольку она характеризуется лучшим проникновением через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, большей эффективностью; в дальнейшем возможен перевод пациента на канакинумаб, однако для достижения полного ответа иногда необходимо увеличение дозы препарата и сокращение интервала между введениями.

1. Hashkes PJ, Laxer RM, Simon A. Textbook ofautoinflammation. Springer; 2019.

2. Lorber J. Syndrome for diagnosis: dwarfing,persistently open fontanelle; recurrent meningitis; recurrent subdural effusions with temporary alternate-sided hemiplegia; high-tone deafness; visual defect with pseudopapilloedema; slowing intellectual development; recurrent acute polyarthritis; erythema marginatum, splenomegaly and iron-resistant hypochromic anaemia. Proc R Soc Med. 1973 Nov;66(11):1070-1.

3. Prieur AM, Griscelli С. Arthropathy with rash,chronic meningitis, eye lesions and mental retardation. J Pediatr. 1981 Jul;99(1):79-83. doi: 10.1016/s0022-3476(81)80961-4.

4. Feldmann J, Prieur AM, Quartier P, et al.Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet. 2002 Jul;71(1):198-203. doi: 10.1086/341357. Epub 2002 May 24.

5. Prieur AM, Griscelli С, Lampert F, et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome, a specific entity analised in 30 patients. Scand J Rheumatol Suppl. 1987:66:57-68. doi: 10.3109/03009748709102523.

6. Prieur AM. A recently recognized chronic inflammatory disease of early onset characterized by the triad of rash, central nervous system involvement and arthropathy. Clin Exp Rheumatol. 2001 Jan-Feb;19(1):103-6.

7. Hashkes PJ. Genetic syndromes in pediatric rheumatology. Medscape; 2005.

8. Кузьмина НН, Салугина СО, Федоров ЕС. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012.

9. Barron K, Athreya B, Kastner D. Periodic fever syndromes and other inherited autoinflammatory diseases. In: Cassidy JT, editor. Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. Elsevier Saunders; 2011. P. 642-660.

10. Kitley JL, Lachmann HJ, Pinto A, Ginsberg L. Neurologic manifestations of the cryopyrin-associated periodic syndrome. Neurology. 2010 Apr 20; 74(16):1267-70. doi: 10.1212/WNL.0b013e 3181d9ed69.

11. Lovell DJ, Bowyer SL, Solinger AM. Interleukine-1 Blockade by Anakinra Improves Clinical Symptoms in Patients With Neonatal-Onset Mutisystem Inflammatory Disease. Arthritis Rheum. 2005 Apr;52(4):1283-6. doi: 10.1002/art.20953.

12. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW,et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):581-92. doi: 10.1056/NEJMoa055137.

13. Sibley CH, Plass N, Snow J, et al. Sustainedresponse and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum. 2012 Jul;64(7): 2375-86. doi: 10.1002/art.34409.

14. Sibley CH, Chioato A, Felix S, et al. A 24-month open-label study of canakinumab in neonatal-onset multisystem inflammatory disease. Ann Rheum Dis. 2015 Sep;74(9):1714-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204877. Epub 2014 Jun 6.

15. Neven B, Marvillet I, Terrada C, et al. Longterm efficacy of the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in ten patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):258-67. doi: 10.1002/art.25057.

16. Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, et al. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis. 2013 May;72(5):678-85. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268. Epub 2012 Jun 29.

17. Ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, et al.Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015 Sep; 74(9):1636-44. doi: 10.1136/annrheumdis-2015207546. Epub 2015 Jun 24.

18. Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al. Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med. 2018 May 17;378(20):1908-1919. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.

19. Goldbach-Mansky R, Sibley C, Felix S, et al.Efficacy and safety of canakinumab in patients with NOMID/CINCA. Ann Rheum Dis. 2012; 71(suppl. 3):291.

20. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour ntcrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022 Jul;81(7):907-921. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221801. Epub 2022 May 27.

21. Салугина СО, Федоров ЕС, Кузьмина НН. Современные подходы к диагностике, лечению и мониторингу пациентов с CAPS. Современная ревматология. 2016;10(2):4-11. doi:10.14412/1996-70122015-1-60-65.

22. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN,et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):942-947. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209686. Epub 2016 Oct 4.

23. Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8): 1025-1032. doi: 10.1136/annrheumdis-2019215048. Epub 2019 Apr 24.

24. Tanaka N, Izawa K, Saito MK, et al. High incidence of NLRP3 somatic mosaicism in patients with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome: results of an International Multicenter Collaborative Study. Arthritis Rheum. 2011 Nov;63(11):3625-32. doi: 10.1002/art.30512.

25. Saito M, Fujisawa A, Nishikomori R, et al.Somatic mosaicism of CIAS1 in a patient with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome. Arthritis Rheum. 2005 Nov;52(11): 3579-85. doi: 10.1002/art.21404.

26. Клинические рекомендации. Криопиринассоциированные периодические синдромы. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/758_1

27. Rigante D, Ansuinii V, Caldarelli M, et al. Hydrocephalus in CINCA syndrome treated with anakinra. Childs Nerv Syst. 2006 Apr;22(4):334-7. doi: 10.1007/s00381-006-1280-3. Epub 2006 Mar 9.

28. Sjöström EO, Culot M, Leickt L, et al. Transport study of interleukin-inhibitors using a human in vitro model of the blood-brain barrier. Brain Behav Immun Health. 2021 Jul 31:16: 100307. doi: 10.1016/j.bbih.2021.100307.eCollection 2021 Oct.