Развитие послеоперационной боли у больных с поздней стадией остеоартрита коленного сустава связано с нарушением метаболизма и транспорта жирных кислот в клетках крови

   Цель исследования – оценить различия в экспрессии генов, связанных с β-окислением и de novo синтезом жирных кислот (ЖК) в крови больных с поздней стадией остеоартрита (ОА) коленных суставов (КC) перед тотальным эндопротезированием (ТЭ) в зависимости от развития послеоперационной боли (ПБ) с целью определения молекулярных механизмов, ответственных за формирование хронической ПБ.

   Материал и методы. Перед ТЭ исследована кровь 50 пациентов с III–IV стадией ОА КС с жалобами на постоянную боль и нарушение функции сустава. Группу контроля составили 26 здоровых лиц. Интенсивность боли оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и краткому опроснику BPI. Кроме того, боль, скованность и физическую функцию определяли по индексу WOMAC, наличие невропатической боли – по опросникам DN4 и PainDETECT. Развитие ПБ оценивали через 3 и 6 мес после ТЭ. Суммарную РНК, выделенную из крови, использовали для определения экспрессии генов ACLY, ACC1, MLYCD, FASN и CPT1A с помощью количественной обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции в реальном времени.

   Результаты и обсуждение. ПБ ≥ 30 мм по ВАШ выявлена у 17 больных. Перед ТЭ экспрессия большинства исследуемых генов была значимо повышена по сравнению с контролем. Напротив, экспрессия гена FASN оказалась сравнимой у больных ОА и здоровых лиц. Различий клинических и функциональных показателей в группах пациентов, имевших и не имевших ПБ, не наблюдалось. До операции у пациентов, у которых впоследствии развилась ПБ, отмечалась значительно более высокая экспрессия генов ACLY и CPT1А по сравнению с теми, кто был удовлетворен результатами ТЭ. В то же время в исследованных группах не выявлено различий в экспрессии ACC1, MLYCD и FASN.

   Заключение. Развитие ПБ связано с повышенным поступлением ЖК в митохондрии, обусловленным избыточной экспрессией гена CPT1A, а также с накоплением ацетил-КоА, продукта высокой экспрессии гена ACLY, Эти показатели можно оценивать в крови больных ОА перед ТЭ.

1. Sharma L. Osteoarthritis of the Knee. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):51-59. doi: 10.1056/NEJMcp1903768.

2. Hunter DJ, March L, Chew M. Osteoarthritis in 2020 and beyond: a lancet commission. Lancet. 2020 Nov 28;396(10264):1711-1712. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32230-3. Epub 2020 Nov 4.

3. Turkiewicz A, Petersson IF, Bjork J, et al. Current and future impact of osteoarthritis on health care: a population-based study with projections to year 2032. Osteoarthritis Cartilage. 2014 Nov;22(11):1826-32. doi: 10.1016/j.joca.2014.07.015. Epub 2014 Jul 30.

4. Hunter DJ, Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. Lancet. 2019 Apr 27;393(10182): 1745-1759. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30417-9.

5. Jang S, Lee K, Ju JH. Recent updates of diagnosis, pathophysiology, and treatment on osteoarthritis of the knee. Int J Mol Sci. 2021 Mar 5;22(5):2619. doi: 10.3390/ijms22052619.

6. Kurtz S, Ong K, Lau E, et al. Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030. J Bone Joint Surg Am. 2007 Apr;89(4):780-5. doi: 10.2106/JBJS.F.00222.

7. Wylde V, Hewlett S, Learmonth ID, Dieppe P. Persistent pain after joint replacement: prevalence, sensory qualities, and post-operative determinants. Pain. 2011 Mar; 152(3):566-572. doi: 10.1016/j.pain.2010.11.023. Epub 2011 Jan 15.

8. Santaguida PL, Hawker GA, Hudak PL, et al. Patient characteristics affecting the prognosis of total hip and knee joint arthroplasty : a systematic review. Can J Surg. 2008 Dec; 51(6):428-36.

9. Четина ЕВ, Глемба КЕ, Маркова ГА и др. Прогнозирование развития послеоперационной боли у пациентов с поздней стадией остеоартрита коленного сустава по экспрессии генов деградации внеклеточного матрикса, воспаления и апоптоза в крови. Современная ревматология. 2022;16(3):42-49. doi: 10.14412/1996-7012-2022-3-42-49

10. Четина ЕВ, Маркова ГА. Сахарный диабет 2 типа при остеоартрите: существует ли связь метаболических нарушений с деструкцией суставов и болевым синдромом? Биомедицинская химия, 2019;65(6): 441-456.

11. Четина EB, Маркова ГА, Глемба КЕ, Макаров МА. Ассоциация высокой скорости гликолиза и активности разобщения окисления и фосфорилирования в клетках крови больных на поздней стадии остеоартрита коленного сустава с развитием послеоперационной боли. Современная ревматология. 2024;18(1):21-27. doi: 10.14412/1996-7012-2024-1-21-27

12. Jansen NEJ, Molendijk E, Schiphof D, et al. Metabolic syndrome and the progression of knee osteoarthritis on MRI. Osteoarthritis Cartilage. 2023 May;31(5):647-655. doi: 10.1016/j.joca.2023.02.003. Epub 2023 Feb 16.

13. Niu J, Clancy M, Aliabadi P, et al. Metabolic Syndrome, Its Components, and Knee Osteoarthritis: The Framingham Osteoarthritis Study. Arthritis Rheumatol. 2017 Jun;69(6): 1194-1203. doi: 10.1002/art.40087. Epub 2017 May 8.

14. Chen L, Zheng JJY, Li G, et al. Pathogenesis and clinical management of obesity-related knee osteoarthritis: Impact of mechanical loading. J Orthop Translat. 2020 May 15: 24:66-75. doi: 10.1016/j.jot.2020.05.001. eCollection 2020 Sep.

15. Raud B, Gay C, Guiguet-Auclair C, et al. Level of obesity is directly associated with the clinical and functional consequences of knee osteoarthritis. Sci Rep. 2020 Feb 27;10(1): 3601. doi: 10.1038/s41598-020-60587-1.

16. Stryer L. Fatty acid metabolism. In: Biochemistry. 4th ed. New York: W.H. Freeman and Company; 1995. P. 603–628.

17. Zechner R, Strauss JG, Haemmerle G, et al. Lipolysis: pathway under construction. Curr Opin Lipidol. 2005 Jun;16(3):333-40. doi: 10.1097/01.mol.0000169354.20395.1c.

18. Anderson CM. Stahl A. SLC27 fatty acid transport proteins. Mol Aspects Med. 2013 Apr-Jun;34(2-3):516-28. doi: 10.1016/j.mam.2012.07.010.

19. Zaidi N, Swinnen JV, Smans K. ATP-citrate lyase: a key player in cancer metabolism. Cancer Res. 2012 Aug 1;72(15): 3709-3714. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-4112.

20. Ferre P, Foufelle F. SREBP-1c Transcription Factor and Lipid Homeostasis: Clinical Perspective. Horm Res. 2007;68(2):72-82. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17344645/. Epub 2007 Mar 5.

21. Qian X, Yang Z, Mao E, Chen E. Regulation of fatty acid synthesis in immune cells. Scand J Immunol. 2018 Nov;88(5):e12713. doi: 10.1111/sji.12713.

22. Sacksteder KA, Morrell JC, Wanders RJ, et al. MCD encodes peroxisomal and cytoplasmic forms of malonyl-CoA decarboxylase and is mutated in malonyl-CoA decarboxylase deficiency. J Biol Chem. 1999 Aug 27;274(35): 24461-8. doi: 10.1074/jbc.274.35.24461.

23. Altman R, Asch E, Bloch D. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1986 Aug;29(8):1039-49. doi: 10.1002/art.1780290816.

24. Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis. 1957 Dec;16(4):494-502. doi: 10.1136/ard.16.4.494.

25. Cleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singap. 1994 Mar;23(2):129-138.

26. Bellamy N. WOMAC Osteoarthritis Index: A User’s Guide. London: University of Western Ontario; 1995.

27. Freynhagen R, Baron R, Gockel U, Tolle TR. PainDETECT: a new screening questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain. Curr Med Res Opin. 2006 Oct;22(10):1911-20. doi: 10.1185/030079906X132488.

28. Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain. 2005 Mar;114(1-2):29-36. doi: 10.1016/j.pain.2004.12.010. Epub 2005 Jan 26.

29. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983 Jun;67(6):361-70. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.

30. Sibille KT, King C, Garrett TJ, et al. Omega-6: Omega-3 PUFA Ratio, Pain, Functioning, and Distress in Adults With Knee Pain. Clin J Pain. 2018 Feb;34(2):182-189. doi: 10.1097/AJP.0000000000000517.

31. Loukov D, Karampatos S, Maly MR, Bowdish DME. Monocyte activation is elevated in women with knee-osteoarthritis and associated with inflammation, BMI and pain. Osteoarthritis Cartilage. 2018 Feb;26(2): 255-263. doi: 10.1016/j.joca.2017.10.018.

32. Shi L, Tu BP. Acetyl-CoA and the regulation of metabolism: mechanisms and consequences. Curr Opin Cell Biol. 2015 Apr;33: 125-131. doi: 10.1016/j.ceb.2015.02.003. Epub 2015 Feb 20.

33. Raud B, McGuire PJ, Jones RG, et al. Fatty acid metabolism in CD8+ T cell memory: Challenging current concepts. Immunol Rev. 2018 May;283(1):213-231. doi: 10.1111/imr.12655.

34. Qiu J, Wu B, Goodman SB, et al. Metabolic Control of Autoimmunity and Tissue Inflammation in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2021 Apr 2;12:652771. doi: 10.3389/fimmu.2021.652771. eCollection 2021

35. Deng Z, Li Y, Liu H, et al. The role of sirtuin 1 and its activator, resveratrol in osteoarthritis. Biosci Rep. 2019 May 10;39(5): BSR20190189. doi: 10.1042/BSR20190189. Print 2019 May 31.

36. O’Sullivan D, van der Windt GJW, Huang SC, et al. Memory CD8+ T cells use cell-intrinsic lipolysis to support the metabolic programming necessary for development. Immunity. 2014 Jul 17;41(1):75-88. doi: 10.1016/j.immuni.2014.06.005. Epub 2014 Jul 4.

37. Liao T, Mei W, Zhang L, et al. L-carnitine alleviates synovitis in knee osteoarthritis by regulating lipid accumulation and mitochondrial function through the AMPK-ACC-CPT1 signaling pathway. J Orthop Surg Res. 2023 May 26;18(1):386. doi: 10.1186/s13018-023-03872-9.

38. Endo Y, Asou HK, Matsugae N, et al. Obesity drives Th17 cell differentiation by inducing the lipid metabolic kinase, ACC1. Cell Rep. 2015 Aug 11;12(6):1042-1055. doi: 10.1016/j.celrep.2015.07.014. Epub 2015 Jul 30

39. Miao Y, Wu X, Xue X, et al. Morin, the PPAR agonist, inhibits Th17 differentiation by limiting fatty acid synthesis in collagen-induced arthritis. Cell Biol Toxicol. 2023 Aug; 39(4):1433-1452. doi: 10.1007/s10565-022-09769-3.

40. Paik WK, Pearson D, Lee HW, Kim S. Nonenzymatic acetylation of histones with acetyl-CoA. Biochim Biophys Acta. 1970 Aug 8;213(2):513-522. doi: 10.1016/0005-2787(70)90058-4.

41. Shi L, Tu BP. Protein acetylation as a means to regulate protein function in tune with metabolic state. Biochem Soc Trans. 2014 Aug; 42(4):1037-1042. doi: 10.1042/BST20140135.

42. Wagner GR, Hirschey MD. Nonenzymatic protein acylation as a carbon stress regulated by sirtuin deacylases. Mol Cell. 2014 Apr 10;54(1):5-16. doi: 10.1016/j.molcel.2014.03.027.

43. Richette P, Poitou C, Garnero P, et al. Benefits of massive weight loss on symptoms, systemic inflammation and cartilage turnover in obese patients with knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):139-44. doi: 10.1136/ard.2010.134015. Epub 2010 Oct 26.