Многофункциональный белок нуклеобиндин 1 как маркер поражения сосудов при системной красной волчанке

Поиск новых биомаркеров для ранней диагностики системной красной волчанки (СКВ) является актуальной задачей.
Цель исследования – сравнительное изучение концентрации консервативного белка нуклеобиндина 1 (NUCB1) в сыворотке крови пациентов с СКВ и здоровых доноров и оценка корреляции уровня NUCB1 с клиническими и серологическими проявлениями заболевания.
Материал и методы. В исследование включены 21 пациент с СКВ, соответствовавший критериям SLICC, и 23 здоровых донора. Для оценки активности СКВ использовался индекс SLEDAI-2К. Оценку повреждения органов проводили по индексу повреждения SLICC. У всех пациентов исследовали стандартные лабораторные маркеры СКВ. Концентрацию NUCB1 определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.
Результаты и обсуждение. В группе СКВ было 20 женщин и 1 мужчина (медиана возраста – 33 [27; 40] года, длительности болезни – 5 [3; 10] лет), преимущественно с высокой активностью заболевания (медиана SLEDAI-2K – 8,5 [6,0; 14,0]). Поражение почек выявлено в 52% случаев (нефрит), суставов – в 67% (артрит), сосудов – в 33%, кожи – в 67%, перикардит – в 29%, гематологические нарушения – в 71%, антинуклеарный фактор – в 76% и антитела к двуспиральной ДНК – в 71%.
В сыворотке крови пациентов с СКВ определялось увеличение среднего уровня NUCB1 до 3881 нг/мл по сравнению таковым в группе контроля (2766 нг/мл; p=0,048). Выявлены корреляции концентрации NUCB1 с поражением сосудов (r=0,653; p<0,05) и перикардитом (r = -0,490; p<0,05).
Заключение. Повышенный уровень NUCB1 в сыворотке крови пациентов с СКВ может свидетельствовать об участии этого белка в аутоиммунных и апоптотических процессах. Выявленная корреляция уровня NUCB1 с поражением сосудов и перикардитом является основой для дальнейших исследований участия этого белка в развитии различных заболеваний, в том числе СКВ. 

1. Насонов ЕЛ, Соловьев СК, Аршинов АВ. Системная красная волчанка: история и современность. Научно-практическая ревматология. 2022;60(4):397-412.

2. Tektonidou MG, Lewandowski LB, Hu J, et al. Survival in adults and children with systemic lupus erythematosus: a systematic review and Bayesian meta-analysis of studies from 1950 to 2016. Ann Rheum Dis. 2017 Dec;76(12):2009-2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211663.

3. Ferreira TAR, Andrade HM, Padua PM, et al. Identification of potential biomarkers or systemic lupus erythematosus diagnostic using twodimensional differential gel electrophoresis (2D-DIGE) and mass spectrometry. Autoimmunity. 2017 Jun;50(4):247-256. doi: 10.1080/08916934.2017.1344975.

4. Perl A, Agmon-Levin N, Crispin JC, Jorgensen TN. Editorial: new biomarkers for the diagnosis and treatment of systemic lupus eruthematosus. Front Immunol. 2022 Oct 12;13:1009038. doi: 10.3389/fimmu.2022.1009038.

5. Aradhyam GK, Balivada LM, Kanuru M, et al. Calnuc: emerging roles in calcium signaling and human diseases. IUBMB Life. 2010 Jun;62(6): 436-46. doi: 10.1002/iub.341.

6. Pacheko-Fernandez N, Pakdel M, Blank B, et al. Nucleobindin-1 regulates ECM degradation by promoting intra-Golgi trafficking of MMPs. J Cell Biol. 2020 Aug 3;219(8):e201907058. doi: 10.1083/jcb.201907058.

7. Barnikol-Watanabe S, Gross NA, Gotz H, et al. Human protein NEFA, a novel DNA-binding/ EF-hand/leucine zipper protein. Molecular cloning and sequence analysis of the cDNA, isolation and characterization of the protein. Biol Chem Hoppe Seyler. 1994 Aug;375(8):497-512. doi: 10.1515/bchm3.1994.375.8.497.

8. Kanai Y, Katagiri T, Mori S, Kubota T. An established MRL/Mp-lpr/lpr cell line with null cell properties produces a B cell differentiation factor(s) that promotes anti-single-stranded DNA antibody production in MRL spleen cell culture. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1986;81(1):92-4. doi: 10.1159/000234114.

9. Kanai Y, Kyuwa S, Miura K, Kurosawa Y. Induction and natural occurrence of serum nucleosomal DNA in autoimmune MRL/lpr/lpr mice: its relation to apoptosis in the thymus. Immunol Lett. 1995 May;46(1-2):207-14. doi: 10.1016/0165-2478(95)00042-4.

10. Miura K, Titani K, Kurosawa, Y, Kanai Y. Molecular cloning of nucleobindin, a novel DNA-binding protein that contains both a signal peptide and a leucine zipper structure. Biochem Biophys Res Commun. 1992 Aug 31;187(1): 375-80. doi: 10.1016/s0006-291x(05)81503-7.

11. Kanai Y, Miura K, Uehara T, et al. Natural occurrence of Nuc in the sera of autoimmuneprone MRL/lpr mice. Biochem Biophys Res Commun. 1993 Oct 29;196(2):729-36. doi: 10.1006/bbrc.1993.2310.

12. Sinha S, Pattnaik S, Aradhyam KM. Molecular evolution guided functional analyses reveals Nucleobindin-1 as a canonical E-box binding protein promoting Epithelial-to-Mesenchymal transition (EMT). Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2019 Sep;1867(9):765-775. doi: 10.1016/j.bbapap.2019.05.009.

13. Mikhaylina A, Svoeglazova A, Stolboushkina E, et al. The RNA-binding and RNA-melting activities of the multifunctional protein nucleobindin 1. Int J Mol Sci. 2023 Mar 24;24(7):6193. doi: 10.3390/ijms24076193.

14. Chen Y, Lin P, Qiu S, et al. Autoantibodies to Ca2+ binding protein Calnuc is a potential marker in colon cancer detection. Int J Oncol. 2007 May;30(5):1137-44. doi:10.3892/ijo.30.5.1137

15. Zhang Y, Zhang G, Zhong J, et al. Expression and correlation of COX-2 and NUCB1 in colorectal adenocarcinoma. Peer J. 2023 Jul 31; 11:e15774. doi: 10.7717/peerj.15774.

16. Kubota T, Miyauchi M, Miura K, et al. Upregulation of nucleobindin expression in humanactivated lymphocytes and non-Hodgkin's lymphoma. Pathol Int. 1998 Jan;48(1):22-8. doi: 10.1111/j.1440-1827.1998.tb03823.x.

17. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677-86. doi: 10.1002/art.34473

18. Gladman DD, Ibaсez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002 Feb;29(2):288-91.

19. Gladman DD, Ginzler E, Goldsmith C, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 1996 Mar; 39(3):363-9. doi:10.1002/art.1780390303

20. Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва: МедиаСфера; 2002. 312 с.

21. Малышев ИЮ, Монастырская ЕА. Апоптоз и его особенности в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. Витебск: ВГМУ; 2000. C. 4-11.

22. Задионченко ВС, Холодкова НБ, Нестеренко ОИ, и др. Дисфункция эндотелия и процессы апоптоза у больных хроническим легочным сердцем. Российский кардиологический журнал. 2007;(1):84-88.

23. Bergkamp SC, Wahadat MJ, Salah A, et al. Dysregulated endothelial cell markers in systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. J Inflamm (Lond.) 2023 May 16; 20(1):18. doi: 10.1186/s12950-023-00342-1.

24. Vignesh R, Aradhyam GK. Calnuc-derived nesfatin-1-like peptide is an activator of tumor cell proliferation and migration. FEBS Lett. 2023 Sep;597(18):2288-2300. doi: 10.1002/1873-3468.14712

25. Tsukumo Y, Tomida A, Kitahara O, et al. Nucleobindin 1 Controls the Unfolded Protein Response by Inhibiting ATF6 Activation. J Bio Chem. 2007 Oct 5;282(40):29264-72. doi: 10.1074/jbc.M705038200.

26. Pieterse E, Vlag J. Breaking immunological tolerance in systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2014 Apr 9;5:164. doi: 10.3389/fimmu.2014.00164.

27. Ballif BA, Mincek NV, Barratt JT, et al. Interaction of cyclooxygenases with an apoptosisand autoimmunity-associated protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 May 28;93(11):5544-9. doi: 10.1073/pnas.93.11.5544.

28. Ding L, Gu H, Lan Z, et al. Downregulation of cyclooxygenase 1 stimulates mitochondrial apoptosis through the NF-κB signaling pathway in colorectal cancer cells. Oncol Rep. 2019 Jan;41(1):559-569. doi: 10.3892/or.2018.6785.

29. Недосекова ЮВ, Уразова ОИ, Кравец ЕБ, Чайковский АВ. Роль апоптоза в развитии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Бюллетень сибирской медицины. 2009;(1):64-71.

30. Su Z, Yang Z, Xu Y, et al. MicroRNAs in apoptosis, autophagy and necroptosis. Oncotarget. 2015 Apr 20;6(11):8474-90. doi: 10.18632/oncotarget.3523.

31. Vignesh R, Sjolander A, Venkatraman G, et al. Aberrant environment and PS-binding to calnuc C-terminal tail drives exosomal packaging and its metastatic ability. Biochem J. 2021 Jun 25;478(12): 2265-2283. doi: 10.1042/BCJ20210016.

32. Woodward A, Faria GNF, Harrison RG. Annexin A5 as a targeting agent for cancer treatment. Cancer Lett. 2022 Oct 28;547:215857. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215857.

33. Kanuru M, Samuel JJ, Balivada LM, Aradhyam GK. Ion-binding properties of Calnuc, Ca2+ versus Mg2+ – Calnuc adopts additional and unusual Ca2+-binding sites upon interaction with G-protein. FEBS J. 2009 May;276(9):2529-46. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.06977.x.