Переключение с ингибиторов рецепторов интерлейкина 6 на прямой ингибитор интерлейкина 6 олокизумаб у пациентов с ревматоидным артритом: эффективность и безопасность в течение 1 года терапии

Цель исследования – изучить эффективность и безопасность применения олокизумаба (ОКЗ) у пациентов с ревматоидным артритом (РА) в течение 12 мес после переключения с терапии ингибиторами рецептора интерлейкина (ИЛ) 6 (иИЛ6Р) по немедицинским причинам.

Материал и методы. В ретроспективное когортное исследование, которое проводилось в 11 центрах Российской Федерации, было включено 110 больных с достоверным диагнозом РА по критериям ACR/EULAR 2010 г. Всем больным в начале 2022 г. (из-за проблем с обеспечением препаратами во время пандемии коронавирусной инфекции) по немедицинским показаниям иИЛ6Р был заменен на ОКЗ в дозе 64 мг 1 раз/2 нед либо 1 раз/4 нед, согласно инструкции по медицинскому применению препарата ОКЗ.

Представлены данные о клинической эффективности, безопасности и изменении режима дозирования лекарственных препаратов на протяжении 1 года наблюдения. Проводилась оценка динамики клинических показателей: числа болезненных и числа припухших суставов, боли по визуальной аналоговой шкале, индексов DAS28-СОЭ/СРБ. Рутинные лабораторные методы включали определение количества эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ, уровня гемоглобина, СРБ, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего билирубина, холестерина. Нежелательные явления (НЯ) регистрировались в соответствии с общепринятой практикой.

Результаты и обсуждение. После 6 мес терапии отмечалось снижение доли пациентов, достигших ремиссии/низкой активности по DAS28-СОЭ и DAS28-СРБ, до 70,1 и 72,9% соответственно и повышение доли пациентов с умеренной и высокой активностью по DAS28-СОЭ до 26,1 и 3,7% и по DAS28-СРБ до 21,5 и 5,6% соответственно. Через 12 мес в состоянии ремиссии/низкой активности по DAS28-СОЭ и DAS28-СРБ находились 81,4 и 83,5% больных соответственно, умеренной активности – 18,6 и 16,5%.

В группе монотерапии ОКЗ через 6 мес лечения у 22 (71,0%) пациентов сохранялась ремиссия/низкая активность заболевания по DAS28-СОЭ и у 23 (74,2%) – по DAS28-СРБ. Через 1 год наблюдения в этой группе ремиссия/низкая активность по DAS28-СОЭ и DAS28-СРБ зарегистрирована у 24 (88,9%) и 23 (85,2%) пациентов соответственно.

В группе комбинированной терапии ОКЗ + базисные противовоспалительные препараты (БПВП) к 6-му месяцу терапии ремиссия/низкая активность заболевания по DAS28-СОЭ отмечена у 53 (70,7%) пациентов и по DAS28-СРБ – у 55 (73,3%). Через 12 мес в этой группе ремиссия/низкая активность по DAS28-СОЭ наблюдалась у 55 (78,6%) пациентов, по DAS28-СРБ – у 58 (82,9%).

Через 6 мес 107 (97,3%) из 110 включенных в исследование больных продолжали терапию. В 1 (0,9%) случае ОКЗ отменен из-за недостаточной эффективности, в 2 был потерян контакт с пациентами. Через 12 мес терапию продолжали 97 (88,2%) пациентов. В 5 (4,5%) случаях лечение было прекращено из-за недостаточной эффективности, в 2 (1,8%) – из-за повышения уровня АСТ/АЛТ, еще в 2 (1,8%) – по немедицинским причинам и в 1 был потерян контакт с пациентом.

Заключение. ОКЗ, прямой иИЛ6, обеспечивал эффективный контроль симптомов РА после переключения с иИЛ6Р, что позволило достигнуть цели лечения – поддержания ремиссии/низкой активности в течение 1 года более чем у 80% пациентов. ОКЗ продемонстрировал широкий диапазон возможностей в реальной клинической практике, в том числе в режиме монотерапии. По профилю безопасности ОКЗ был сопоставим с другими иИЛ6.

1. https://diseases.medelement.com/disease/ревматоидный-артрит-кп-рф2021/17003

2. Smolen JS, Landewe RBM, Bergstra SA, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3-18. doi:10.1136/ard-2022-223356

3. Jung SM, Kim WU. Targeted Immunotherapy for Autoimmune Disease. Immune Netw. 2022 Feb 17;22(1):e9. doi: 10.4110/in.2022.22.e9. eCollection 2022 Feb.

4. Brown P, Pratt AG, Hyrich KL. Therapeutic advances in rheumatoid arthritis. BMJ. 2024 Jan 17:384:e070856. doi: 10.1136/bmj-2022-070856.

5. Smolen JS, Landewe RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):685-699. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655. Epub 2020 Jan 22.

6. Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford). 2010 Jan;49(1): 15-24. doi: 10.1093/rheumatology/kep329. Epub 2009 Oct 23.

7. Kishimoto T. The biology of interleukin-6. Blood. 1989 Jul;74(1):1-10.

8. Mitrovic J, Hrkac S, Tecer J, et al. Pathogenesis of Extraarticular Manifestations in Rheumatoid Arthritis-A Comprehensive Review. Biomedicines. 2023 Apr 24;11(5):1262. doi: 10.3390/biomedicines11051262.

9. Park E, Griffin J, Bathon JM. Myocardial Dysfunction and Heart Failure in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2022 Feb;74(2):184-199. doi: 10.1002/art.41979. Epub 2021 Dec 27.

10. Weiss G, Schett G. Anaemia in inflammatory rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2013 Apr;9(4):205-15. doi: 10.1038/nrrheum. 2012.183. Epub 2012 Nov 13.

11. Гринштейн ЮИ, Шабалин ВВ, Кусаев ВВ. Анемический синдром при ревматоидном артрите: подходы к диагностике и возможности терапии. Терапевтический архив. 2016;88(5):107-112.

12. Kareem R, Botleroo RA, Bhandari R, et al. The Impact of Rheumatoid Arthritis on Bone Loss: Links to Osteoporosis and Osteopenia. Cureus. 2021 Aug 28;13(8):e17519. doi: 10.7759/cureus.17519.

13. Perelas A, Silver RM, Arrossi AV, Highland KB. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Lancet Respir Med. 2020 Mar;8(3):304-320. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30480-1. Epub 2020 Feb 27.

14. Choy EHS, Calabrese LH. Neuroendocrine and neurophysiological effects of interleukin 6 in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2018 Nov 1;57(11):1885-1895. doi: 10.1093/rheumatology/kex391.

15. Aletaha D, Kerschbaumer A, Kastrati K, et al. Consensus statement on blocking interleukin-6 receptor and interleukin-6 in inflammatory conditions: an update. Ann Rheum Dis. 2023 Jun;82(6):773-787. doi: 10.1136/ard2022-222784. Epub 2022 Aug 11.

16. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T, et al. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020 Jun; 16(6):335-345. doi: 10.1038/s41584-020-0419-z. Epub 2020 Apr 23.

17. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2020. С. 17-57.

18. Насонов ЕЛ, Файст Е. Перспективы ингибиции интерлейкина-6 при ревматоидном артрите: олокизумаб (новые моноклональные антитела к ИЛ-6). Научнопрактическая ревматология. 2022;60(5): 505-518.

19. Nasonov E, Fatenejad S, Feist E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022 Apr;81(4):469-479. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-219876. Epub 2021 Aug 3.

20. Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, et al. Olokizumab versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022 Aug 25;387(8):715-726. doi: 10.1056/NEJMoa2201302.

21. Feist E, Fatenejad S, Grishin S, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022 Dec;81(12):1661- 1668. doi: 10.1136/ard-2022-222630. Epub 2022 Sep 15.

22. Feist E, Fleischmann RM, Fatenejad S, et al. Olokizumab plus methotrexate: safety and efficacy over 106 weeks of treatment. Ann Rheum Dis. 2024 Jul 2:ard-2023-225473. doi: 10.1136/ard-2023-225473. Online ahead of print.

23. Ho Lee Y, Gyu Song G. Comparison of the efficacy and safety of tocilizumab, sarilumab, and olokizumab in patients with active rheumatoid arthritis: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Z Rheumatol. 2024 Feb;83(Suppl 1):97-106. doi: 10.1007/s00393-022-01315-0. Epub 2023 Jan 6.

24. Tony HP, Feist E, Aries PM, et al. Sarilumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to janus kinase inhibitors or tocilizumab in regular care in Germany. Rheumatol Adv Pract. 2022 Feb 1;6(1):rkac002. doi: 10.1093/rap/rkac002. eCollection 2022.

25. den Broeder N, den Broeder AA, Verhoef LM, et al. Non-Medical Switching from Tocilizumab to Sarilumab in Rheumatoid Arthritis Patients with Low Disease Activity, an Observational Study. Clin Pharmacol Ther. 2023 Oct;114(4):810-814. doi: 10.1002/cpt.2999. Epub 2023 Jul 27.

26. Emery P, van Hoogstraten H, Thangavelu K, et al. Subcutaneous Sarilumab in Patients With Rheumatoid Arthritis who Previously Received Subcutaneous Sarilumab or Intravenous Tocilizumab: An Open-Label Extension of a Randomized Clinical Trial. ACR Open Rheumatol. 2020 Nov;2(11):672-680. doi: 10.1002/acr2.11188. Epub 2020 Nov 8.

27. Загребнева АИ, Симонова ЕН, Мезенова ТВ и др. Московский опыт применения ингибиторов рецептора интерлейкина 6 в терапии ревматоидного артрита в условиях пандемии COVID-19. Современная ревматология. 2022;16(6):73-79. doi:10.14412/1996-7012-2022-6-73-79

28. Баранов АА, Виноградова ИБ, Аношенкова ОН и др. Ведение больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике: опыт переключения с терапии ингибитором рецепторов интерлейкина 6 на прямой ингибитор интерлейкина 6 (олокизумаб). Научно-практическая ревматология. 2023;61(3):307-319.

29. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=89e3a9e5-6551-4698-b7e7-e16103e65a8d

30. Zhang X, Peck R. Clinical pharmacology of tocilizumab for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 Sep;4(5):539-58. doi: 10.1586/ecp.11.33.

31. Scheller J, Garbers C, Rose-John S. Interleukin-6: from basic biology to selective blockade of pro-inflammatory activities. Semin Immunol. 2014 Feb;26(1):2-12. doi: 10.1016/j.smim.2013.11.002. Epub 2013 Dec 8.

32. Nishimoto N, Terao K, Mima T, et al. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood. 2008 Nov 15; 112(10):3959-64. doi: 10.1182/blood-2008-05-155846. Epub 2008 Sep 10.

33. Лапкина НА, Баранов АА, Левшин НЮ и др. Динамика клинических проявлений и концентрации цитокинов у больных ревматоидным артритом на фоне терапии олокизумабом. Научно-практическая ревматология. 2023;61(4):475-484.

34. Kretsos K, Golor G, Jullion A, et al. Safety and pharmacokinetics of olokizumab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, administered to healthy male volunteers: A randomized phase I study. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014 Sep;3(5):388-95. doi: 10.1002/cpdd.121. Epub 2014 May 26.

35. Kondo M, Yamada H. Drug survival rates of biological disease-modifying antirheumatic drugs and Janus kinase-inhibitor therapy in 801 rheumatoid arthritis patients: a 14 yearretrospective study from a rheumatology clinic in Japan. Mod Rheumatol. 2019 Nov;29(6): 928-935. doi: 10.1080/14397595.2018.1537556. Epub 2019 Jan 7.

36. Насонов ЕЛ. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. 549 с.

37. Padula AS, Pappas DA, Fiore S, et al. The effect of targeted rheumatoid arthritis therapeutics on systemic inflammation and anemia: analysis of data from the CorEvitas RA registry. Arthritis Res Ther. 2022 Dec 21; 24(1):276. doi: 10.1186/s13075-022-02955-y.

38. Nakayama Y, Watanabe R, Yamamoto W, et al. IL-6 inhibitors and JAK inhibitors as favourable treatment options for patients with anaemia and rheumatoid arthritis: ANSWER cohort study. Rheumatology (Oxford). 2024 Feb 1;63(2):349-357. doi: 10.1093/rheumatology/kead299.

39. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013 May 4;381(9877):1541-50. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60250-0. Epub 2013 Mar 18.

40. Burmester GR, Lin Y, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, doubleblind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis. 2017 May;76(5):840-847. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210310. Epub 2016 Nov 17.

41. Lauper K, Nordström DC, Pavelka K, et al. Comparative effectiveness of tocilizumab versus TNF inhibitors as monotherapy or in combination with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis after the use of at least one biologic disease-modifying antirheumatic drug: analyses from the pan-European TOCERRA register collaboration. Ann Rheum Dis. 2018 Sep;77(9): 1276-1282. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212845. Epub 2018 May 5.