Остеоартрит: современные аспекты патогенеза, акцент на низкоинтенсивное воспаление

Остеоартрит (ОА) – самое распространенное заболевание опорно-двигательного аппарата. Ключевая роль в патогенезе ОА принадлежит белковому комплексу – инфламмасоме NLRP3, представленной трехкомпонентной структурой: сенсором (NLRP3), адаптером (ASC) и эффектором (каспаза). Активация инфламмасомы NLRP3 усиливает синтез провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ) 1 â и ИЛ18, а также образование гасдерминовых пор, что приводит к клеточной гибели – пироптозу.

Несмотря на успехи в изучении процессов развития ОА, пока не существует терапевтических методов, способных полностью остановить или замедлить его прогрессирование. Более того, использование таких лекарственных средств, как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), связано с клинически значимым повышением риска НПВП-индуцированной патологии на 50–100%.

В связи с увеличением продолжительности жизни и частоты коморбидных состояний стратегия лечения ОА потребовала модификации, что привело к выделению фенотипов заболевания, характеризующихся низкоинтенсивным системным воспалением. Представлен обзор современных данных, отражающих участие компонентов врожденного иммунитета в развитии и прогрессировании ОА, а также возможные способы коррекции нарушений с учетом этих аспектов.

1. Abramoff B. Caldera FE. Osteoarthritis: pathology, diagnosis, and treatment options. Med Clin North Am. 2020 Mar;104(2):293-311. doi: 10.1016/j.mcna.2019.10.007. Epub 2019 Dec 18.

2. McAlindon ТЕ, Bannuru RR, Sullivan MC, Arden NK. OARSI guidelines for the nonsurgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014 Mar;22(3):363-88. doi: 10.1016/j.joca.2014.01.003. Epub 2014 Jan 24.

3. Weng Q, Goh SL, Wu J, et al. Comparative efficacy of exercise therapy and oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs and para cetamol for knee or hip osteoarthritis: a network meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Sports Med. 2023 Aug;57(15):990-996. doi: 10.1136/bjsports-2022-105898. Epub 2023 Jan 2.

4. Long H, Liu Q, Yin H, et al. Prevalence Trends of Site-Specific Osteoarthritis From 1990 to 2019: Findings From the Global Burden of Disease Study 2019. Arthritis Rheumatol. 2022 Jul;74(7):1172-1183. doi: 10.1002/art.42089. Epub 2022 Jun 2.

5. Лила АМ, Алексеева ЛИ, Таскина ЕА и др. Клинические рекомендации (проект) по диагностике и лечению первичного остеоартрита для специалистов первичного звена (врачей-терапевтов, врачей общей практики). Терапия. 2023;9(1):7-22.

6. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: metaanalyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013 Aug 31; 382(9894):769-79. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9. Epub 2013 May 30.

7. Swanson КV, Deng M, Ting JPY. The NLRP3 Inflammasome: Molecular Activation and Regulation to Therapeutics. Nat Rev Immunol. 2019 Aug;19(8):477-489. doi: 10.1038/s41577-019-0165-0.

8. Takahashi M. NLRP3 Inflammasome as a Key Driver of Vascular Disease. Cardiovasc Res. 2022 Jan 29;118(2):372-385. doi: 10.1093/cvr/cvab010.

9. Zeng Х, Liu D, Huo X, et al. Pyroptosis in NLRP3 Inflammasome-Related Atherosclerosis. Cell Stress. 2022 Oct 10;6(10):79-88. doi: 10.15698/cst2022.10.272. eCollection 2022 Oct.

10. Kelley N, Jeltema D, Duan Y, et al. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. Int J Mol Sci. 2019 Jul 6;20(13):3328. doi: 10.3390/ijms20133328.

11. Мазуров ВИ, Лила АМ, Алексеева ЛИ, Баймухамедов ЧТ. Мультиморбидность при остеоартрите и плейотропные эффекты симптоматических средств замедленного действия. Резолюция международного мультидисциплинарного совета экспертов. Современная ревматология. 2023; 17(5):123-131. doi: 10.14412/1996-7012-2023-5-123-131.

12. Mathieu S, Couderc M, Tournadre A, et al. Cardiovascular profile in osteoarthritis: a meta-analysis of cardiovascular events and risk factors. Joint Bone Spine. 2019 Nov;86(6): 679-684. doi: 10.1016/j.jbspin.2019.06.013. Epub 2019 Jul 16.

13. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature. 2010 Apr 29;464(7293): 1357-61. doi: 10.1038/nature08938.

14. Свинцицкая ИС, Волков КЮ. Умное сложение – это умножение: обзор сочетанного применения препаратов гиалуроновой кислоты и полинуклеотидов для внутрисуставного введения при остеоартрите. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2022; 6(4):182-186.

15. Legrand-Poels S, Esser N, L'homme L, et al. Free fatty acids as modulators of the NLRP3 inflammasome in obesity/type 2 diabetes. Biochem Pharmacol. 2014 Nov 1;92(1): 131-41. doi: 10.1016/j.bcp.2014.08.013. Epub 2014 Aug 28.

16. Thomas AC, Hubbard-Turner T, Wikstrom EA, et al. Epidemiology of posttraumatic osteoarthritis. J Athl Train. 2017 Jun 2;52(6):491-496. doi: 10.4085/1062-6050-51.5.08. Epub 2016 May 4.

17. Jiang N, An J, Yang K, et al. NLRP3 inflammasome: A new target for prevention and control of osteoporosis? Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Sep 27:12:752546. doi: 10.3389/fendo.2021.752546. eCollection 2021.

18. Bellido M. Lugo L, Roman-Blas JA, et al. Improving subchondral bone integrity reduces progression of cartilage damage in experimental osteoarthritis preceded by osteoporosis. Osteoarthritis Cartilage. 2011 Oct;19(10): 1228-36. doi: 10.1016/j.joca.2011.07.003. Epub 2011 Jul 23.

19. Cheung HS. Role of calcium-containing crystals in osteoarthritis. Front Biosci. 2005 May 1:10:1336-40. doi: 10.2741/1623.

20. Abhishek A, Doherty M. Update on calcium pyrophosphate deposition. Clin Exp Rheu matol. 2016 Jul-Aug;34(4 Suppl 98):32-8. Epub 2016 Jul 22.

21. Pazar B. Ea HK, Narayan S, et al. Basic calcium phosphate crystals induce monocyte/ macrophage IL-1 secretion through the NLRP3 inflammasome in vitro. J Immunol. 2011 Feb 15;186(4):2495-502. doi: 10.4049/jimmunol.1001284. Epub 2011 Jan 14.

22. Barnabei I, So A, Busso N, et al. Cartilage calcification in osteoarthritis: mechanisms and clinical relevance. Nat Rev Rheumatol. 2023 Jan;19(1):10-27. doi: 10.1038/s41584-022-00875-4. Epub 2022 Dec 12.

23. Zhang X, Wang Z, Zheng Y, et al. Inhibitors of the NLRP3 inflammasome pathway as promising therapeutic candidates for inflammatory diseases (Review). Int J Mol Med. 2023;Apr;51(4):35. doi: 10.3892/ijmm.2023.5238.

24. Perregaux DG, McNiff P, Laliberte R, et al. Identification and characterization of a novel class of interleukin-1 post-translational processing inhibitors. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Oct;299(1):187-97.

25. Zhang Y, Lin Z, Chen D, et al. CY-09 attenuates the progression of osteoarthritis via inhibiting NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2021 May 14:553:119-125. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.03.055. Epub 2021 Mar 22.

26. Toldo S, Abbate A. The NLRP3 inflammasome in acute myocardial infarction. Nat Rev Cardiol. 2018 Apr;15(4):203-214. doi: 10.1038/nrcardio.2017.161. Epub 2017 Nov 16.

27. Guo С, Fu R, Wang S, et al. NLRP3 inflammasome activation contributes to the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2018 Nov;194(2):231-243. doi: 10.1111/cei.13167. Epub 2018 Sep 16.

28. Mangan MSJ, Olhava EJ, Roush WR, et al. Targeting the NLRP3 inflammasome in inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2018 Aug;17(8):588-606. doi: 10.1038/nrd.2018.97. Epub 2018 Jul 20.

29. Paik S, Kim J, Silwal P, et al. An update on the regulatory mechanisms of NLRP3 inflammasome activation. Cell Mol Immunol. 2021 May;18(5):1141-1160. doi: 10.1038/s41423-021-00670-3. Epub 2021 Apr 13.

30. Huang Y, Jiang H, Chen Y, et al. Tranilast directly targets NLRP3 to treat inflammasome driven diseases. EMBO Mol Med. 2018 Apr;10(4):e8689. doi: 10.15252/emmm.201708689.

31. He H, Jiang Н, Chen Y, et al. Oridonin is a covalent NLRP3 inhibitor with strong antiinflammasome activity. Nat Commun. 2018 Jun 29;9(1):2550. doi: 10.1038/s41467-018-04947-6.

32. Chen WA, Tang P, Fan S, et al. Novel Inhibitor INF 39 Promotes Osteogenesis via Blocking the NLRP3/IL 1 Axis. Biomed Res Int. 2022 Jul 13:2022:7250578. doi: 10.1155/2022/7250578. eCollection 2022.

33. Kokulnathan T, Wang TJ, Ahmed F. Construction of two-dimensional molybdenum carbide based electrocatalyst for real-time monitoring of parathion-ethyl. Journal of Environmental Chemical Engineering. 2021;9(9): 106537. doi: 10.1016/j.jece.2021.106537.

34. Dhani SA, Zhao Y, Zhivotovsky B. Long way to go: caspase inhibitors in clinical use. Cell Death Dis. 2021 Oct 15;12(10):949. doi: 10.1038/s41419-021-04240-3.

35. Matsunaga N, Tsuchimori N, Matsumoto T, et al. TAK-242 (resatorvid), a small-molecule inhibitor of Toll-like receptor (TLR) 4 signaling, binds selectively to TLR4 and interferes with interactions between TLR4 and its adaptor molecules. Mol Pharmacol. 2011 Jan;79(1): 34-41. doi: 10.1124/mol.110.068064. Epub 2010 Sep 29.

36. Samarpita S. Kim JY, Rasool MК. Investigation of toll-like receptor (TLR) 4 inhibitor TAK-242 as a new potential anti-rheumatoid arthritis drug. Arthritis Res Ther. 2020 Jan 23; 22(1):16. doi: 10.1186/s13075-020-2097-2.

37. Каратеев АЕ. Барышева ЮВ, Белоконь ЯВ. Оценка эффективности и безопасности комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата при остеоартрите коленного и тазобедренного суставов в реальной клинической практике. Современная ревматология. 2020; 14(4):82-90. doi: 10.14412/1996-7012-2020-4-82-90.

38. Лила АМ, Ткачева ОН, Яхно НН и др. Комплексный подход к выбору терапии у пациентов с остеоартритом при первичном обращении к врачу. Современная ревматология. 2021;15(3):111-116. doi: 10.14412/1996-7012-2021-3-111-116.

39. Лила АМ, Алексеева ЛИ, Таскина ЕА. Современные подходы к терапии остеоартрита с учетом обновленных международных рекомендаций. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2019; 11(2):48-52.

40. Fouad AA. Abdel-Aziz АМ, Hamouda ААН. Diacerein downregulates NLRP3/Caspase-1/ IL-1 and IL-6/STAT3 pathways of inflammation and apoptosis in a rat model of cadmium testicular toxicity. Biol Trace Elem Res. 2020 Jun;195(2):499-505. doi: 10.1007/s12011-019-01865-6. Epub 2019 Aug 10.

41. Martel-Pelletier J, Pelletier JP. Effects of diacerein at the molecular level in the osteo arthritis disease process. Ther Adv Musculo skelet Dis. 2010 Apr;2(2):95-104. doi: 10.1177/1759720X09359104.

42. Ibrahim YF, Alorabi M, Abdelzaher WY, et al. Diacerein ameliorates letrozole-induced polycystic ovarian syndrome in rats. Biomed Pharmacother. 2022 May:149:112870. doi: 10.1016/j.biopha.2022.112870. Epub 2022 Apr 1.

43. Беляева ИБ, Мазуров ВИ. Плейотропные эффекты диацереина у коморбидных пациентов с остеоартритом. Современная ревматология. 2022;16(4):98-104. doi: 10.14412/1996-7012-2022-4-98-104

44. Boileau C, Tat SK, Pelletier JP, et al. Diacerein inhibits the synthesis of resorptive enzymes and reduces osteoclastic differentiation/survival in osteoarthritic subchondral bone: a possible mechanism for a protective effect against subchondral bone remodeling. Arthritis Res Ther. 2008;10(3):R71. doi: 10.1186/ar2444. Epub 2008 Jun 25.

45. Liu J. Chen Z, Zhang Y, et al. Rhein protects pancreatic -cells from dynamin-related protein-1-mediated mitochondrial fission and cell apoptosis under hyperglycemia. Diabetes. 2013 Nov;62(11):3927-35. doi: 10.2337/db13-0251. Epub 2013 Aug 6.

46. Pavelka K, Bruyere O, Cooper C, et al. Diacerein: Benefits, Risks and Place in the Management of Osteoarthritis. An Opinion-Based Report from the ESCEO. Drugs Aging. 2016 Feb;33(2):75-85. doi: 10.1007/s40266-016-0347-4.

47. Алексеева ЛИ, Таскина ЕА, Кашеварова НГ и др. Остеоартрит коленных суставов и метаболический синдром: новые подходы к терапии. Научно-практическая ревматология. 2018;56(2):157-163.

48. Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage. 2010 Apr; 18(4):476-99. doi: 10.1016/j.joca.2010.01.013. Epub 2010 Feb 11.

49. Pelletier JP, Raynauld JP, Dorais M, et al. An international, multicentre, double-blind, randomized study (DISSCO): effect of diacerein vs celecoxib on symptoms in knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2020 Dec 1; 59(12):3858-3868. doi: 10.1093/rheumatology/keaa072.

50. Jangsiripornpakorn J, Srisuk S, Chailur kit L, et al. The glucose-lowering effect of low-dose diacerein and its responsiveness metabolic markers in uncontrolled diabetes. BMC Res Notes. 2022 Mar 4;15(1):91. doi: 10.1186/s13104-022-05974-9.

51. Cardoso CRL, Leite NC, Carlos FO, et al. Efficacy and safety of diacerein in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2017 Oct;40(10):1356-1363. doi: 10.2337/dc17-0374. Epub 2017 Aug 17.

52. Nowrouzi-Sohrabi P, Tabrizi R, Jalali M, et al. Effects of diacerein intake on cardiometabolic profiles in type 2 diabetics: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Curr Med Chem. 2021;28(4):840-852. doi: 10.2174/0929867327666200728134755.

53. Cai G, Jones G, Cicuttini FM, et al. Study protocol for a randomised controlled trial of diacerein versus placebo to treat knee osteo arthritis with effusion-synovitis (DICKENS). Trials. 2022 Sep 11;23(1):768. doi: 10.1186/s13063-022-06715-w.