Применение тофацитиниба для лечения больных ревматоидным артритом, резистентных к синтетическим и биологическим базисным противовоспалительным препаратам, в реальной клинической практике ( результаты многоцентрового наблюдательного исследования)

Тофацитиниб (ТОФА) – представитель нового класса таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) – является перспективным лекарственным средством для лечения ревматоидного артрита (РА) и других иммуновоспалительных заболеваний. В статье представлен российский опыт применения ТОФА для лечения тяжелого РА.

Пациенты и методы. 101 больному РА (18 мужчин, 83 женщины, средний возраст 51,03±11,28 года, средняя длительность болезни 105,4±81,43 мес), позитивному по ревматоидному фактору (89,1%) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (74,7%), резистентному к терапии синтетическими БПВП – с-БПВП (80,2%) и генно- инженерными биологическими препаратами (19,8%), был назначен ТОФА в дозе 5 мг 2 раза в день с возможностью при необходимости двукратного повышения дозы. ТОФА применялся в монотерапии (n=9), в комбинации с метотрексатом – МТ (n=75) или с другими с-БПВП (n=17). Оценивались достижение низкой активности заболевания (НАЗ) и клинической ремиссии к 3 и 6 мес лечения по индексам DAS28-СОЭ, SDAI, CDAI, а также параметры безопасности и переносимости.

Результаты. Всего 93 (92,1%) из 101 пациента закончили 24-недельный период исследования. У 8 (7,9%) больных ТОФА был отменен досрочно в среднем через 2,75±0,71 мес. Первичная конечная точка – НАЗ (включая достижение ремиссии) – была достигнута к концу исследования по индексу DAS28-СОЭ (≤3,2) у 34,7% больных, по индексу SDAI (≤11) – у 47,5%, CDAI (≤10) – у 48,5%, вторичная конечная точка – достижение клинической ремиссии – была достигнута к концу исследования по индексу DAS28-СОЭ (≤2,6) у 17,8% больных, по индексу SDAI (≤3,3) – у 8,9%, CDAI (≤2,8) – у 6,9%. При сочетании ТОФА с МТ частота его отмен была значительно ниже (2,7%), чем при сочетании с другими с-БПВП (29,4%), а также при назначении в монотерапии (11,1%; р<0,01). Достижение НАЗ к 3 и 6 мес наблюдения отмечалось чаще при назначении ТОФА в комбинации с МТ, чем при других схемах лечения. За время наблюдения в рамках клинического исследования летальных исходов и серьезных нежелательных явлений (НЯ) не выявлено, как и НЯ, ранее не описанных в литературе. Только у 2 пациентов НЯ были причиной отмены ТОФА.

Выводы. Применение ТОФА при РА эффективно в отношении достижения НАЗ у больных, недостаточно отвечающих на с-БПВП и биологические БПВП. Назначение препарата позволяет контролировать активность воспалительного процесса и при достаточной безопасности и в целом хорошей переносимости добиться НАЗ у половины больных, в том числе у пациентов с множественной лекарственной резистентностью.

1. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010 Apr;69(4):631-7. doi: 10.1136/ard.2009.123919. Epub 2010 Mar 9.

2. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ. Современная стратегия терапии ревматоидного артрита. Русский медицинский журнал. 2012;20(30):1504-9. [Karateev DE, Luchikhina EL. Modern strategy of therapy of rheumatoid arthritis. Russkii meditsinskii zhurnal. 2012;20(30):1504- 9. (In Russ.)].

3. Ермакова ЮА, Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ. Динамика активности болезни, функционального статуса и рентгенологических изменений при раннем ревматоидном артрите: результаты 5-летнего наблюдения в рамках российской программы РАДИКАЛ. Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):17-23. [Ermakova YuA, Karateev DE, Luchikhina EL, Demidova NV. Trends in disease activity, functional status, and radiographic changes in early rheumatoid arthritis: results of a 5-year follow-up within the russian RADIKAL program. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(1):17-23. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015- 17-23.

4. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА): результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев. Научно-практическая ревматология. 2014;52(6):607-14. [Karateev DE, Luchikhina EL, Demidova NV, et al. The first russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA TRIAL): results of 12-month treatment in 130 patients. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(6):607-14. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995- 4484-2014-607-614.

5. Каратеев ДЕ. Острые вопросы стратегии лечения ревматоидного артрита. Современная ревматология. 2015;9(1):84-92. [Karateev DE. Treatment strategy for rheumatoid arthritis: hot topics. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(1):84-92. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-84-92.

6. Лучихина ЕЛ. Прогнозирование и длительное поддержание низкой активности заболевания на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2014;8(2):66-70. [Luchikhina EL. The prediction and longterm maintenance of low disease activity during therapy with disease modifying antiinflammatory drugs for rheumatoid arthritis. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014;8(2):66-70. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2014- 2-66-70

7. Каратеев ДЕ. Насколько Реально длительное сохранение лечебного эффекта ингибиторов ФНО-альфа? Фокус на иммуногенность. Современная ревматология. 2014;8(2):35-40. [Karateev DE. How real is the long-lasting effect of tumor necrosis factor α inhibitors? Focus on immunogenicity. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014;8(2):35-40. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2014-2-35-40.

8. Каратеев ДЕ. Новое направление в патогенетической терапии ревматоидного артрита: первый ингибитор Янус-киназ тофацитиниб. Современная ревматология. 2014;8(1):39-44. [Karateev DE. A new trend in pathogenetic treatment of rheumatoid arthritis: tofacitinib, the first inhibitor of Janus kinase. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014;8(1): 39-44. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012- 2014-1-39-44.

9. Насонов ЕЛ. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: тофацитиниб. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):209-21. [Nasonov EL. New approaches to pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: Tofacitinib. Nauchnoprakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):209-21. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014- 209-221.

10. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):495-507.

11. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoerman C, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013 Feb 9;381(9865):451-60. doi: 10.1016/ S0140-6736(12)61424-X. Epub 2013 Jan 5.

12. Feist E, Burmester G. Small molecules targeting JAKs-a new approach in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2013 Aug;52(8):1352-7. doi: 10.1093/ rheumatology/kes417. Epub 2013 Feb 1.

13. Дирескенели Х. Международный опыт применения тофацитиниба в реальной клинической практике. Современная ревматология. 2015;9(1M):5. [Direskeneli Kh. International experience of the use of tofacitinib in clinical practice. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology journal. 2015;9(1M):5.]. doi: 10.14412/1996- 7012- 2015-1-5.

14. Бабаева АР, Калинина ЕВ, Каратеев ДЕ. Опыт применения тофацитиниба в лечении резистентного ревматоидного артрита. Современная ревматология. 2015;9(2):28-32. [Babaeva AR, Kalinina EV, Karateev DE. Experience with tofacitinib in the treatment of resistant rheumatoid arthritis. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(2):28-32. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2015-2-28-32.

15. Мясоутова Л. Клинический случай применения тофацитиниба. Современная ревматология. 2015;9(1M):8. [Myasoutova L. Clinical case of the use of tofacitinib. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(1M):8.] doi: 10.14412/1996-7012- 2015-1-8.

16. Демидова НВ, Лучихина ЕЛ, Каратеев ДЕ. Выраженный и быстрый терапевтический эффект тофацитиниба в комбинации с подкожным метотрексатом у пациентки с ревматоидным артритом, имеющей факторы неблагоприятного прогноза, резистентной к стандартным базисным средствам и генно-инженерным биологическим препаратам (клинический случай). Современная ревматология. 2016;10(1):37-40. [Demidova NV, Luchikhina EL, Karateev DE. The marked and rapid therapeutic effect of tofacitinib in combination with subcutaneous methotrexate in a rheumatoid arthritis patient with poor prognostic factors who is resistant to standard disease-modifying antirheumatic drugs and biologicals: A clinical case. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology journal. 2016;10(1):37-40. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2016-1-37-40.

17. Лучихина ЕЛ, Каратеев ДЕ, Демидова НВ и др. Эффективность и безопасность терапии тофацитинибом у больных активным ревматоидным артритом с резистентностью к стандартной терапии: предварительные результаты открытого клинического исследования. Современная ревматология. 2016;10(2): 17-23. [Luchikhina EL, Karateev DE, Demidova NV, et al. Efficacy and safety of Tofacitinib in patients with active rheumatoid arthritis resistant to conventional therapy: Preliminary results of an open-label clinical trial. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology journal. 2016;10(2):17-23.(In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2016- 2-17-23.

18. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Каратеев ДЕ и др. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» – 2014 (часть 1). Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):472-94. [Nasonov EL, Mazurov VI, Karateev DE, et al. Project: Recommendations on treatment of rheumatoid arthritis developed by All-Russian Public Organization «Association of rheumatologists of Russia» – 2014 (Part 1). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):477-94. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-477-494.

19. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988 Mar;31(3):315-24.

20. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 752 c. [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Clinical guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. 752 p.]. 21. Aletaha D, Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2005;23(5 Suppl 39):S100-8.

21. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/ European League against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):404-13. doi: 10.1136/ard.2011.149765.

22. Strand V, Fleischmann R, Alten RE, et al. ORAL START: effects of the oral JAK inhibitor tofacitinib monotherapy versus methotrexate on patient-reported outcomes in the phase 3 oral start trial of active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72(Suppl 3):252, EULAR Congress abstr. THU0258.