Оценка эффективности и безопасности терапии тоцилизумабом пациентов с системной формой ювенильного идиопатического артрита: результаты ретроспективного наблюдения

Целью исследования было изучение эффективности и безопасности терапии тоцилизумабом (ТЦЗ) пациентов с системной формой ювенильного идиопатического артрита (сЮИА). Пациенты и методы. В ретроспективное исследование было включено 48 детей с активным течением сЮИА, которым терапия ТЦЗ была инициирована в связи с отсутствием эффекта от применения различных противоревматических препаратов. Изучались динамика основных показателей активности сЮИА, а также возможность достижения ремиссии в соответствии с критериями C. Wallace 2004 г. Результаты и обсуждение. Основные демографические параметры исследованной группы (Me [25-й; 75-й перцентили]): возраст пациентов – 9,9 [5,0; 12,7] года, продолжительность терапии ТЦЗ – 27,0 [5,9; 89,7] мес. Ремиссия была достигнута у 40 (83,3%) пациентов, медиана достижения ремиссии составила 138,5 [56,0; 255,0] дня. Пациенты, достигшие ремиссии, имели более легкое течение сЮИА: реже отмечались гепатоспленомегалия, поражения легких и сердца, синдром макрофагальной активации. Также они имели исходно более высокий уровень гемоглобина и более низкие значения СОЭ, уровни лейкоцитов, гранулоцитов, С-реактивного белка (СРБ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ферритина. Основными предикторами достижения ремиссии, оцененными при по- мощи анализа сенситивности и специфичности, а также регрессионных моделей Cox, были уровень СРБ ≤82,0 мг/л [отношение шансов (ОШ) – 7,9; относительный риск (ОР) – 1,17], СОЭ ≤32 мм/ч (ОШ – 17,0; ОР–0,85), уровни ферритина ≤273 нг/мл (ОШ – 56,5; ОР – 2,6), гемоглобина >113 г/л (ОШ – 17,0; ОР – 1,33), ЛДГ ≤676 Ед/л (ОШ – 113,6; ОР – 3,2), тромбоцитов >335⋅109 /л (ОШ – 5,0; ОР – 2,5), снижение уровня лейкоцитов через 2 нед после первой инфузии более чем на 11% (ОШ – 13,0; ОР – 6,0) а гранулоцитов – более чем на 12% (ОШ – 14,0; ОР – 4,7). Выводы. Дети с менее тяжелыми вариантами течения сЮИА быстрее достигали ремиссии во время терапии ТЦЗ. Мужской пол, высокая воспалительная активность, предшествующая глюкокортикоидная терапия, длительные сроки достижения ремиссии, а также отклонения в режиме дозирования ТЦЗ были основными факторами обострения сЮИА.

1. Martini A. Systemic juvenile idiopathic arthritis. Autoimmun Rev. 2012;12:56-9. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.022.

2. Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med. 2005;201:1479-86. doi: 10.1084/jem. 20050473.

3. De Benedetti F, Massa M, Pignatti P, et al. Serum soluble interleukin 6 (IL-6) receptor and IL-6/soluble IL-6 receptor complex in systemic juvenile rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 1994;93:2114-9. doi: 10.1172/JCI117206.

4. Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, et al. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2499-512.

5. doi: 10.1002/art.38092.

6. Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371:998-1006. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60454-7.

7. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al. A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis. 2011;70(5): 747-54. doi: 10.1136/ard.2010.134254.

8. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012,367:2396-406. doi: 10.1056/ NEJMoa1205099.

9. Каледа МИ, Никишина ИП. Тоцилизумаб в лечении детей с системным вариантом ювенильного артрита: анализ факторов, влияющих на эффективность терапии в долгосрочном периоде. Вопросы современной педиатрии. 2015;14(2):236-45 [Kaleda MI, Nikishina IP. Tocilizumab in the treatment of children with systemic options for juvenile arthritis: an analysis of factors affecting the effectiveness of therapy in the long-term. Voprosy Sovremennoi Pediatrii. 2015;14(2):236-45 (In Russ.)].

10. Каледа МИ, Никишина ИП. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у детей с системным вариантом ювенильного артрита в клинической практике. Научно-практическая ревматология. 2015;53(2):204-13 [Kaleda MI, Nikishina IP. Efficacy and safety of tocilizumab in children with systemic juvenile arthritis in clinical practice. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(2):204-13 (In Russ.)].

11. doi: 10.14412/1995-4484-2015-204-213.

12. Баранов АА, Алексеева ЕИ, Денисова РВ и др. Ретроспективный анализ эффективности и безопасности тоцилизумаба у больных тяжелым системным ювенильным идиопатическим артритом: 12 месяцев наблюдения. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(2):26-34 [Baranov AA, Alekseeva EI, Denisova RV, et al. A retrospective analysis of the efficacy and safety of TOCILIZUMAB in patients with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: 12 months of follow-up. Voprosy Sovremennoi Pediatrii. 2013;12(2):26-34

13. (In Russ.)].

14. Ravelli A, Minoia F, Davi S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):481-9. doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-208982.

15. Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Identification of the best cutoff points and clinical signs specific for early recognition of macrophage activation syndrome in active systemic juvenile idiopathic arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2015;44(4):417-22. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.09.004.

16. Wallace CA, Ruperto N, Giannini E. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology International Trials Organization; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. J Rheumatol. 2004,31:2290-4.

17. Yokota S, Itoh Y, Morio T, et al. Tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis in a real-world clinical setting: results from 1 year of postmarketing surveillance follow-up of 417 patients in Japan. Ann Rheum Dis. 2015 Dec 7. pii: annrheumdis-2015-207818. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207818. [Epub ahead of print].

18. Rothwell PM. External validity of randomised controlled trials: «to whom do the results of this trial apply?» Lancet. 2005;365: 82-93. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17670-8.

19. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012;367:2385-95. doi: 10.1056/ NEJMoa1112802.

20. Костик ММ, Дубко МФ, Снегирева ЛС и др. Сравнительная характеристика разных режимов терапии тоцилизумабом у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(5):18-23 [Kostik MM, Dubko MF, Snegireva LS, et al. Comparative characteristics of different regimens of therapy with tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Voprosy Sovremennoi Pediatrii. 2013;12(5):18-23 (In Russ.)].

21. Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in Japan. J Rheumatol. 2014;41:759-67. doi: 10.3899/jrheum.130690.

22. Imagawa T, Yokota S, Mori M, et al. Safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6-receptor monoclonal antibody, in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 2012; 22:109-15. doi: 10.3109/s10165-011-0481-0.

23. Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation PRINTO; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Ann Rheum Dis. 2015;74(6): 1110-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205351.

24. Moradinejad MH, Ziaee V. The incidence of macrophage activation syndrome in children with rheumatic disorders. Minerva Pediatr. 2011;63:459-66.

25. Minoia F, Davi S, Horne A, et al. Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients. Arthritis Rheum. 2014;66(11):3160-9. doi: 10.1002/art.38802.

26. Grom AA, Ilowite NT, Pascual V, et al. Rate and clinical presentation of macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with canakinumab. Arthritis Rheum. 2016;68(1):218-28. doi: 10.1002/art.39407.

27. Nigrovic PA, Mannion M, Prince FH, et al. Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients from an international multicenter series. Arthritis Rheum. 2011;63(2):545-55. doi: 10.1002/art.30128.

28. De Benedetti F, Schneider R, Weitzman S, et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab [abstract]. Pediatr Rheumatol Online J. 2014;12 Suppl 1:P55. doi: 10.1186/1546-0096-12-S1-P55.

29. Schulert GS, Minoia F, Bohnsack J, et al. Biologic therapy modifies clinical and laboratory features of macrophage activation syndrome associated with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 May 12. doi: 10.1002/acr.23277.

30. [Epub ahead of print].

31. Woo P, Southwood TR, Prieur AM, et al. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43:1849-57. doi: 10.1002/1529-0131(200008)43:8 3.0.CO;2-F.

32. Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children's Study Group. N Engl J Med. 1992;326:1043-9. doi: 10.1056/ NEJM199204163261602.