Влияние генно-инженерных биологических препаратов на субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой

Цель исследования — оценка влияния различных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), включая комбинированное лечение ритуксимабом (РТМ) и белимумабом (БЛМ), на субпопуляции В-лимфоцитов при динамическом наблюдении пациентов с системной красной волчанкой (СКВ).

Пациенты и методы. В исследование включено 64 пациента с достоверным диагнозом СКВ с высокой и средней степенью активности по индексу активности СКВ SLEDAI-2K; 47 из них получали РТМ, 10 — БЛМ, 7 — комбинированную терапию РТМ + БЛМ. Проводили определение субпопуляций В-лимфоцитов в периферической крови методом многоцветной проточной цитофлюоромет-рии с использованием панели моноклональных антител к поверхностным мембранным маркерам В-лимфоцитов. Оценку результатов осуществляли с помощью индексов SLEDAI-2K, BILAG.

Результаты и обсуждение. Терапия РТМ приводила к выраженному сокращению основных популяций В-лимфоцитов, при этом остаточными клетками являлись наивные В-клетки и различные субпопуляции В-клеток памяти, процентное распределение которых зависело от степени деплеции после курса РТМ. Неполная деплеция В-лимфоцитов связана с наличием высокого базального количества плазматических клеток — ПК (>0,2%). Через год после инициации терапии процентное соотношение субпопуляций В-лимфо-цитов восстанавливалось практически до исходных значений, за исключением общей популяции В-клеток памяти. Применение БЛМ сопровождалось сокращением числа ПК и плазмобластов (ПБ), вплоть до полной деплеции. Отмечено снижение общего содержания CD19+ В-лимфоцитов и наивных В-лимфоцитов. Применение комбинации ГИБП позволило контролировать общую популяцию В-лимфоцитов, ее более медленное восстановление наблюдалось у пациентов с полной деплецией после курса РТМ. Терапия способствовала поддержанию низких концентраций ПБ и ПК, общей популяции В-клеток памяти и наивных В-лимфоцитов.

Выводы. У пациентов с СКВ все три метода терапии ГИБП продемонстрировали хорошую эффективность, выражавшуюся в снижении клинической и лабораторной активности заболевания. Выявленная динамика субпопуляций В-лимфоцитов может быть использована для выбора терапии и оценки ее эффективности.

1. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. 714 с.

2. Gottschalk TA, Tsantikos E, Hibbs ML. Pathogenic inflammation and its therapeutic targeting in systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2015 Oct 28;6:550. doi: 10.3389/fimmu.2015.00550.eCollection2015.

3. Anolik JH, Looney RJ, Lund FE, et al. Insights into the heterogeneity of human B cells: diverse functions, roles in autoimmunity, and use as therapeutic targets. Immunol Res. 2009 Dec;45(2-3):144-58. doi: 10.1007/s12026-009-8096-7. Epub 2009 Apr 7.

4. Александрова ЕН. В-клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-кле-точная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012. С. 8-45.

5. Iwata S, Tanaka Y. B-cell subsets, signaling and their roles in secretion of autoantibodies. Lupus. 2016 Jul;25(8):850-6. doi: 10.1177/0961203316643172.

6. Tesar V, Hruskova Z. Belimumab in the management of systemic lupus erythematosus — an update. Expert Opin Biol Ther. 2017 Jul;17(7):901-908. doi: 10.1080/14712598.2017.1324846. Epub 2017 May 16.

7. Md Yusof MY, Shaw D, El-Sherbiny YM, et al. Predicting and managing primary and secondary non-response to rituximab using B-cell biomarkers in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2017 Nov;76(11): 1829-1836. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211191. Epub 2017 Jul 6.

8. Jacobi AM, Odendahl M, Reiter K, et al. Correlation between circulating CD27 (high) plasma cells and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2003 May;48(5):1332-42.

9. Vital EM, Dass S, Buch MH, et al. B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011 Oct; 63(10):3038-47. doi: 10.1002/art.30466.

10. Jacobi AM, Reiter K, Mackay M, et al. Activated memory B cell subsets correlate with disease activity in systemic lupus erythematosus delineation by expression: of CD27, IgD, and CD95. Arthritis Rheum. 2008 Jun; 58(6):1762-73. doi: 10.1002/art.23498.

11. Kraaij T, Huizinga TW, Rabelink TJ, Teng YK. Belimumab after rituximab as maintenance therapy in lupus nephritis. Rheumatology (Oxford). 2014 Nov;53(11): 2122-4. doi: 10.1093/rheumatology/keu369. Epub 2014 Sep 8.

12. Wei C, Anolik J, Cappione A, et al. A new population of cells lacking expression of CD27 represents a notable component of the B cell memory compartment in systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2007 May 15;178(10):6624-33.

13. Thompson JS, Bixler SA, Qian F, et al. BAFF-R, a newly identified TNF receptor that specifically interacts with BAFF. Science. 2001 Sep 14;293(5537):2108-11. Epub 2001 Aug 16.

14. Liossis SC, Staveri C. B Cell-based treatments in SLE: past experience and current directions. Curr Rheumatol Rep. 2017 Nov 4; 19(12):78. doi: 10.1007/s11926-017-0707-z.

15. Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al; European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association—European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11): 1771-82. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201940. Epub 2012 Jul 31.

16. Cambridge G, Isenberg DA, Edwards JC, et al. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: relationships among serum B lymphocyte stimulator levels, autoantibody profile and clinical response. Ann Rheum Dis. 2008 Jul;67(7):1011-6. Epub 2007 Oct 25.

17. Nakayamada S, Iwata S, Tanaka Y. Relevance of lymphocyte subsets to B cell-targeted therapy in systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis. 2015 Feb;18(2): 208-18. doi: 10.1111/1756-185X.12534. Epub 2015 Jan 3.

18. Iwata S, Saito K, Hirata S, et al. Efficacy and safety of anti-CD20 antibody rituximab for patients with refractory systemic lupus erythematosus. Lupus. 2018 Apr;27(5): 802-811. doi: 10.1177/0961203317749047. Epub 2018 Jan 7.

19. Leandro MJ, Cambridge G, Ehrenstein MR, Edwards JC. Reconstitution of peripheral blood B cell after depletion with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):613-20.

20. Roll P, Palanichamy A, Kneitz C, et al. Regeneration of B cell subsets after transient B cell depletion using anti-CD20 antibodies in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Aug;54(8):2377-86.

21. Anolik JH, Barnard J, Owen T, et al. Delayed memory B cell recovery in peripheral blood and lymphoid tissue in systemic lupus erythematosus after B cell depletion therapy. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):3044-56.

22. Jacobi AM, Huang W, Wang T, et al. Effect of long-term belimumab treatment on B cells in systemic lupus erythematosus: extension of a phase II, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):201-10. doi: 10.1002/art.27189.

23. Pontarini E, Fabris M, Quartuccio L, et al. Treatment with belimumab restores B cell subsets and their expression of B cell activating factor receptor in patients with primary Sjogren's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2015 Aug;54(8):1429-34. doi: 10.1093/rheumatology/kev005. Epub 2015 Mar 3.

24. Stohl W, Hiepe F, Latinis KM, et al. Belimumab reduces autoantibodies, normalizes low complement, and reduces select B-cell populations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Jul; 64(7):2328-37. doi: 10.1002/art.34400.

25. Halpern WG, Lappin P, Zanardi T, et al. Chronic administration of belimumab, a BLyS antagonist, decreases tissue and peripheral blood B-lymphocyte populations in cynomol-gus monkeys: pharmacokinetic, pharmacodynamics and toxicologic effects. Toxicol Sci. 2006 Jun;91(2):586-99. Epub 2006 Mar 3.

26. Lin W, Seshasayee D, Lee WP, et al. Dual B cell immunotherapy is superior to individual anti-CD20 depletion or BAFF blockade in murine models of spontaneous or accelerated lupus. Arthritis Rheumatol. 2015 Jan; 67(1):215-24. doi: 10.1002/art.38907.

27. Simonetta F, Allali D, Roux-Lombard P, Chizzolini C. Successful treatment of refractory lupus nephritis by the sequential use of rituximab and belimumab. Joint Bone Spine. 2017 Mar;84(2):235-236. doi: 10.1016/jjbspin.2016.01.008. Epub 2016 May 26.

28. Gualtierotti R, Borghi MO, Gerosa M, et al. Successful sequential therapy with ritux-imab and belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a case series. Clin Exp Rheumatol. 2018 Jul-Aug;36(4): 643-647. Epub 2018 Feb 27.