Preview

Современная ревматология

Расширенный поиск

Метаболические аспекты прогнозирования достижения ремиссии по базальной экспрессии генов в крови у больных ревматоидным артритом при терапии метотрексатом

https://doi.org/10.14412/1996-7012-2019-2-47-54

Полный текст:

Аннотация

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовит) и системным воспалительным поражением внутренних органов. Метотрексат (МТ) является препаратом выбора для лечения РА. Однако в настоящее время невозможно предсказать эффективность МТ у конкретного больного; у значительного числа пациентов он не дает желаемого эффекта или вызывает побочные реакции. Выявление больных, чувствительных к МТ, позволило бы значительно улучшить результаты терапии.

Цель исследования – изучение особенностей базальной (до терапии) экспрессии генов, ответственных за основные пути метаболизма и генерации энергии, у больных РА с различной активностью заболевания, ранее не получавших МТ, а также идентификация генов, базальная экспрессия которых может служить предиктором достижения ремиссии.

Пациенты и методы. Исследована кровь 40 больных РА, ранее не получавших МТ (средний возраст 47,5 года, средняя длительность заболевания 7,9 нед) и 26 здоровых доноров (средний возраст 45,1 года). Всем больным был назначен МТ (15 мг/нед), который они получали в течение 2 лет. Клинический ответ оценивали по индексу DAS28, сывороточным уровням антител к циклическому цитруллинированному пептиду, СРБ и ревматоидного фактора. Ремиссию диагностировали в соответствии с критериями ACR/EULAR и по DAS28 (DAS28<2,6). Структурные изменения суставов оценивали рентгенологически. Экспрессию генов определяли в клетках периферической крови посредством обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Контрольную группу составили 26 произвольно набранных доноров крови без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных.

Результаты и обсуждение. На фоне терапии МТ наблюдалось значительное уменьшение активности заболевания по индексу DAS28. В конце исследования большинство больных имели умеренную (3,2≤ DAS28 ≤5,1), 4 – высокую активность заболевания, а у 12 достигнута ремиссия (DAS28 <2,6). Анализ экспрессии генов показал, что больные РА, достигшие клинической ремиссии после терапии МТ, имели более высокую базальную экспрессию генов, ассоциированных с гликолизом (Glut1, PKM), воспалением (TNFα), аутофагией (ULK1), апоптозом (каспаза 3, р21) и гипоксией (HIF1α), по сравнению с больными, не достигшими ремиссии, и здоровыми лицами. Кроме того, у пациентов, достигших ремиссии, базальная экспрессия гена CD1 оказалась значительно выше, чем у здоровых лиц, тогда как у остальных пациентов экспрессия этого гена была существенно ниже, чем в контроле. При сохранении высокой активности заболевания базальная экспрессия генов p21, каспазы 3, TGFβ1 и RUNX2 была значительно ниже, чем у здоровых лиц и остальных больных РА.

Выводы. Достижение ремиссии у больных РА, ранее не получавших МТ, ассоциируется с более высокой базальной (до терапии) экспрессией генов, связанных с активностью гликолиза, воспалением, аутофагией, апоптозом, гипоксией, по сравнению с больными, не способными достичь ремиссии. Повышенная базальная экспрессия гена СD1 по сравнению с таковой у здоровых лиц может служить предиктором чувствительности к терапии МТ. 

Об авторах

Е. В. Четина
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А


Н. В. Демидова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А


Г. А. Маркова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А


Литература

1. Espinoza F, Fabre S, Pers YM. Remissioninduction therapies for early rheumatoid arthritis: evidence to date and clinical implications. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2016 Aug;8(4):107-18. doi: 10.1177/1759720X16654476. Epub 2016 Jun 13.

2. Boers M. Understanding the window of opportunity concept in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003 Jul; 48(7):1771-4.

3. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):964-75. doi: 10.1136/ard.2009.126532. Epub 2010 May 5.

4. Ma MH, Kingsley GH, Scott DL. A systematic comparison of combination DMARD therapy and tumour necrosis inhibitor therapy with methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2010 Jan;49(1):91-8. doi: 10.1093/rheumatology/kep331. Epub 2009 Nov 16.

5. Gossec L, Dougados M, Goupille P, et al. Prognostic factors for remission in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Ann Rheum Dis. 2004 Jun; 63(6):675-80.

6. Van der Kooij SM, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, et al. Drug-free remission, functioning and radiographic damage after 4 years of response-driven treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):914-21. doi: 10.1136/ard.2008.092254. Epub 2008 Jul 28.

7. Meeuwisse CM, van der Linden MP, Rullmann TA, et al. Identification of CXCL13 as a marker for rheumatoid arthritis outcome using an in silico model of the rheumatic joint. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5): 1265-73. doi: 10.1002/art.30273.

8. Greisen SR, Schelde KK, Rasmussen TK, et al. CXCL13 predicts disease activity in early rheumatoid arthritis and could be an indicator of the therapeutic 'window of opportunity'. Arthritis Res Ther. 2014 Sep 24; 16(5):434. doi: 10.1186/s13075-014-0434-z.

9. Kuan WP, Tam LS, Wong CK, et al. CXCL 9 and CXCL 10 as Sensitive markers of disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2010 Feb;37(2): 257-64. doi: 10.3899/jrheum.090769. Epub 2009 Dec 23.

10. Ponchel F, Goë b V, Parmar R, et al. An immunological biomarker to predict MTX response in early RA. Ann Rheum Dis. 2014 Nov; 73(11):2047-53. doi: 10.1136/annrheumdis2013-203566. Epub 2013 Aug 29.

11. Tsuzaka K, Itami Y, Takeuchi T, et al. ADAMTS5 is a biomarker for prediction of response to infliximab in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2010 Jul;37(7):1454-60. doi: 10.3899/jrheum. 091285. Epub 2010 Jun 1.

12. Gonzalez-Alvaro I, Ortiz AM, Tomero EG, et al. Baseline serum RANKL levels may serve to predict remission in rheumatoid arthritis patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2007 Dec;66(12): 1675-8. Epub 2007 Jul 31.

13. Emery P, Gabay C, Kraan M, et al. Evidence-based review of biologic markers as indicators of disease progression and remission in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2007 Jul;27(9):793-806. Epub 2007 May 16.

14. Kuuliala A, Leirisalo-Repo M, Möttönen T, et al. Serum soluble interleukin-2 receptor predicts early remission in patients with recent-onset rheumatoid arthritis treated with a single disease-modifying antirheumatic drug. Clin Exp Rheumatol. 2005 Mar-Apr; 23(2):243-6.

15. Cooper DL, Martin SG, Robinson JI, et al. FcγRIIIa expression on monocytes in rheumatoid arthritis: role in immune-complex stimulated TNF production and nonresponse to methotrexate therapy. PLoS One. 2012;7(1):e28918. doi: 10.1371/journal. pone.0028918. Epub 2012 Jan 3.

16. DaÏen CI, Morel J. Predictive factors of response to biological disease modifying antirheumatic drugs: towards personalized medicine. Mediators Inflamm. 2014;2014: 386148. doi: 10.1155/2014/386148. Epub 2014 Jan 12.

17. Gaber T, Strehl C, Sawitzki B, et al. Cellular energy metabolism in T-lymphocytes. Int Rev Immunol. 2015 Jan;34(1): 34-49. doi: 10.3109/08830185.2014.956358. Epub 2014 Sep 26.

18. Michalek RD, Gerriets VA, Jacobs SR, et al. Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. J Immunol. 2011 Mar 15;186(6): 3299-303. doi: 10.4049/jimmunol.1003613. Epub 2011 Feb 11.

19. Straub RH. Interaction of the endocrine system with inflammation: a function of energy and volume regulation. Arthritis Res Ther. 2014 Feb 13;16(1):203. doi: 10.1186/ar4484.

20. Verbist KC, Wang R, Green DR. T cell metabolism and the immune response. Semin Immunol. 2012 Dec;24(6):399-404. doi: 10.1016/j.smim.2012.12.006. Epub 2013 Jan 11.

21. Crespo J, Sun H, Welling TH, et al. T cell anergy, exhaustion, senescence, and stemness in the tumor microenvironment. Curr Opin Immunol. 2013 Apr;25(2):214-21. doi: 10.1016/j.coi.2012.12.003. Epub 2013 Jan 6.

22. Четина ЕВ, Демидова НВ, Каратеев ДЕ и др. Ассоциация экспрессии генов в крови больных ревматоидным артритом с клиническими и лабораторными показателями до и после терапии метотрексатом. Научно-практическая ревматология. 2016;54(2):155-63. doi: 10.14412/1995-4484-2016-155-163

23. Tchetina EV, Poole AR, EM Zaitseva, et al. Differences in mTOR (mammalian target of rapamycin) gene expression in the peripheral blood and articular cartilages of osteoarthritic patients and disease activity. Arthritis. 2013;2013:461486. doi: 10.1155/2013/461486. Epub 2013 Jun 25.

24. Четина ЕВ, Демидова НВ, Каратеев ДЕ, Насонов ЕЛ. 2013. Анализ экспрессии генов в крови как дополнительный инструмент мониторинга терапии метотрексатом больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2013; 51(6):654-61. doi: 10.14412/1995-4484-2013-654-61

25. Liu D, Yuan N, Yu G, et al. Can rheumatoid arthritis ever cease to exist: a review of various therapeutic modalities to maintain drug-free remission? Am J Transl Res. 2017 Aug 15;9(8):3758-3775. eCollection 2017.

26. Felson D. Defining remission in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Apr;71 Suppl 2:i86-8. doi: 10.1136/annrheumdis2011-200618.

27. Pelzek AJ, Grönwall C, Rosenthal P, et al. Persistence of Disease-Associated AntiCitrullinated Protein Antibody-Expressing Memory B Cells in Rheumatoid Arthritis in Clinical Remission. Arthritis Rheumatol. 2017 Jun;69(6):1176-1186. doi: 10.1002/art.40053. Epub 2017 May 3.

28. Tchetina EV, Markova GA. The clinical utility of gene expression examination in rheumatology. Mediterranean J Rheumatol. 2017;28(3):18-28.

29. Hohensinner PJ, Goronzy JJ, Weyand CM. Targets of immune regeneration in rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc. 2014 Apr; 89(4):563-75. doi: 10.1016/j.mayocp. 2014.01.020.

30. Makrygiannakis D, Catrina AI. Apoptosis as a mechanism of action of tumor necrosis factor antagonists in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2012 Apr;39(4):679-85. doi: 10.3899/jrheum.110974. Epub 2012 Mar 15.

31. Knowlton N, Jiang K, Frank MB, et al. The meaning of clinical remission in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: gene expression profiling in peripheral blood mononuclear cells identifies distinct disease states. Arthritis Rheum. 2009 Mar;60(3): 892-900. doi: 10.1002/art.24298.

32. Fu M, Wang C, Li Z, et al. Minireview: Cyclin D1: normal and abnormal functions. Endocrinology. 2004 Dec;145(12):5439-47. Epub 2004 Aug 26.

33. Sakamaki T, Casimiro MC, Ju X, et al. Cyclin D1 determines mitochondrial function in vivo. Mol Cell Biol. 2006 Jul;26(14):5449-69.

34. Lee Y, Dominy JE, Choi YJ, et al. Cyclin D1-Cdk4 controls glucose metabolism independently of cell cycle progression. Nature. 2014 Jun 26;510(7506):547-51. doi: 10.1038/nature13267. Epub 2014 May 25.

35. Tchakarska G, Roussel M, Troussard X, et al. Cyclin D1 inhibits mitochondrial activity in B cells. Cancer Res. 2011 Mar 1;71(5): 1690-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2564. Epub 2011 Feb 22.

36. Hydbring P, Malumbres M, Sicinski P. Non-canonical functions of cell cycle cyclins and cyclin-dependent kinases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 May;17(5):280-92. doi: 10.1038/nrm.2016.27. Epub 2016 Apr 1.


Для цитирования:


Четина Е.В., Демидова Н.В., Маркова Г.А. Метаболические аспекты прогнозирования достижения ремиссии по базальной экспрессии генов в крови у больных ревматоидным артритом при терапии метотрексатом. Современная ревматология. 2019;13(2):47-54. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2019-2-47-54

For citation:


Chetina E.V., Demidova N.V., Markova G.A. Metabolic aspects of clinical remission prediction from baseline blood gene expression in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Modern Rheumatology Journal. 2019;13(2):47-54. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1996-7012-2019-2-47-54

Просмотров: 132


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1996-7012 (Print)
ISSN 2310-158X (Online)