Десятилетний опыт индукционной и поддерживающей терапии ритуксимабом у пациентов с АНЦА-ассоциированными системными васкулитами

Ритуксимаб (РТМ), моноклональные антитела к поверхностным CD20+ рецепторам В-клеток, приобретает все большее значение для индукционного и поддерживающего лечения системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА-СВ). Актуальной проблемой является оптимизация эффективности терапии РТМ со снижением риска нежелательных реакций (НР).

Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности применения РТМ для индукции и поддержания ремиссии при АНЦА-СВ на основании 10-летнего опыта наблюдения пациентов в одном центре.

Пациенты и методы. Представлен собственный 10-летний опыт применения РТМ для индукции и поддержания ремиссии у 103 пациентов с АНЦА-СВ, в том числе гранулематозом с полиангиитомом (ГПА; n=58), микроскопическим полиангиитом (МПА; n=35), АНЦА-позитивным эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (ЭГПА; n=4) и АНЦА-негативным ЭГПА (n=6). Длительность наблюдения после начала лечения РТМ превышала 1 год (за исключением случаев летального исхода) и в среднем в разных группах АНЦА-СВ варьировала от 25 до 58 мес. Мониторинг пациентов осуществлялся каждые 3 мес. Интервалы между повторными курсами определялись в зависимости от динамики клинико-лабораторных показателей. Средняя суммарная доза РТМ превышала 3 г, 75% пациентов получали повторные курсы РТМ, которые проводили с интервалом в 4–12 мес, как правило, в суммарной дозе 0,5–1,0 г.

Результаты и обсуждение. При АНЦА-СВ повторные курсы РТМ были высокоэффективны, частота клинического ответа составила 97%, при этом полный клинический ответ достигнут у 90–93% пациентов с различными формами АНЦА-СВ. Несмотря на то что изучаемая популяция характеризовалась высокой долей пациентов с тяжелым, рефрактерным течением заболевания, летальность больных АНЦА-СВ за весь период наблюдения составила 10%.

Анти-В-клеточная терапия РТМ имеет большое значение в обеспечении оптимальных долгосрочных результатов, позволяя улучшить контроль АНЦА-СВ и минимизировать кумулятивную дозу глюкокортикоидов. Поскольку при АНЦА-СВ применение повторных курсов РТМ, в том числе в редуцированной дозе 0,5 г, способствует повышению эффективности лечения и снижению риска рецидива, целесообразна длительная, в течение 2 лет и более, терапия РТМ под контролем параметров клинико-иммунологической активности, уровня циркулирующих CD20+ В-клеток и сывороточных иммуноглобулинов, дефицит которых потенциально может способствовать повышению риска инфекционных НР. При планировании терапии РТМ следует учитывать особенности профиля безопасности при отдельных нозологических формах и проводить тщательный соответствующий мониторинг больных АНЦА-СВ, получающих РТМ. При всех нозологических формах АНЦА-СВ наиболее высок риск развития поздней отсроченной нейтропении (3–10%). У больных ГПА и МПА существенную долю серьезных НР составляют инфекции (10–11%). Ведение больных ЭГПА требует настороженности в отношении риска инфузионных реакций, прежде всего бронхоспазма.

Заключение. Требуется дальнейшее изучение стратегии анти-В-клеточной терапии, включая вопросы эффективности и безопасности РТМ при АНЦА-СВ, уточнение показаний и оптимальных схем лечения РТМ. 

1. Насонов ЕЛ. Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии. Научнопрактическая ревматология. 2018;56(5):539-48. doi: 10.14412/1995-4484-2018-539-548.

2. Hofmann K, Clauder AK, Manz RA. Targeting B-Cells and Plasma Cells in Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2018 Apr 23;9:835. doi: 10.3389/fimmu.2018.00835

3. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Pathogenesis and therapeutic interventions for ANCA-associated vasculitis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Feb;15(2):91-101. doi: 10.1038/s41584-018-0145-y

4. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al; RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010;363(3):221-32. doi: 10.1056/NEJMoa0909905

5. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al; European Vasculitis Study Group. Rituxima versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med. 2010;363(3): 211-20. doi: 10.1056/NEJMoa0909169

6. Ананьева ЛП, Соловьев СК, Бекетова ТВ и др. Анти-В-клеточная терапия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):495-506. doi: 10.14412/1995-4484-2014-495-506.

7. Schioppo T, Ingegnoli F. Current perspective on rituximab in rheumatic diseases. Drug Des Devel Ther. 2017 Oct 3;11:2891-904. doi: 10.2147/DDDT.S139248

8. Yates M, Watts RA, Bajema IM, et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1583-94. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209133

9. Guerry MJ, Brogan P, Bruce IN, et al. Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2012;51(4): 634-43. doi: 10.1093/rheumatology/ker150

10. Silva-Fernandez L, Loza E, MartinezTaboada VM, et al; Systemic Autoimmune Diseases Study Group of the Spanish Society for Rheumatology (EAS-SER). Biological therapy for systemic vasculitis: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(4): 542-57. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.07.010

11. Donvik KK, Omdal R. Churg-Strauss syndrome successfully treated with rituximab. Rheumatol Int. 2011;31(1):89-91. doi: 10.1007/s00296-009-1146-6

12. Cartin-Ceba R, Keogh KA, Specks U, et al. Rituximab for the treatment of Churg-Strauss syndrome with renal involvement. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(9):2865-71. doi: 10.1093/ndt/gfq852

13. Munoz SA, Gandino IJ, Orden AO, Allievi A. Rituximab in the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Reumatol Clin. 2015;11(3):165-9. doi: 10.1016/j.reuma.2014.08.005

14. Mohammad AJ, Hot A, Arndt F, et al. Rituximab for the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (ChurgStrauss). Ann Rheum Dis. 2016;75(2):396-401. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206095

15. Бекетова ТВ. Алгоритм диагностики системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Терапевтический архив. 2018;90(5):13-21. doi: 10.17116/terarkh201688586-92.

16. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990 Aug;33(8):1094-100. doi: 10.1002/art.1780330806

17. Watts R, Lane S, Hanslik T, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007 Feb;66(2):222-7. doi: 10.1136/ard.2006.054593

18. Mukhtyar C, Lee R, Brown D, et al. Modification and validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3). Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1827-32. doi: 10.1136/ard.2008.101279

19. Emmi G, Rossi GM, Urban ML, et al. Scheduled rituximab maintenance reduces relapse rate in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2018 Jun; 77(6):952-4. doi: 10.1136/annrheumdis2017-211897

20. Thiel J, Troilo A, Salzer U, et al. Rituximab as Induction Therapy in Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis Refractory to Conventional Immunosuppressive Treatment: A 36-Month Follow-Up Analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(6):1556-63. doi: 10.1016/j.jaip.2017.07.027

21. Fanouriakis A, Kougkas N, Vassilopoulos D, et al. Rituximab for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis with severe vasculitic neuropathy: Case report and review of current clinical evidence. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(1):60-6. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.03.004

22. Pagnoux C, Hogan SL, Chin H, et al. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis: comparison of two independent cohorts. Arthritis Rheum. 2008;58(9):2908-18. doi: 10.1002/art.23800

23. Rees F, Yazdani R, Lanyon P. Long-term follow-up of different refractory systemic vasculitides treated with rituximab. Clin Rheumatol. 2011;30:1241-5. doi: 10.1007/s10067-011-1756-8

24. Umezawa N, Kohsaka H, Nanki T, et al. Successful treatment eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA; formerly ChurgStrauss syndrome) with rituximab in a case refractory to glucocorticoids, cyclophosphamide, and IVIG. Mod Rheumatol. 2014;24:685-7. doi: 10.3109/14397595.2013.874734

25. Бекетова ТВ. Развитие ревматологии на этапе становления нового технологического уклада. Научно-практическая ревматология. 2019;57(5):490-5. doi: 10.14412/1995-4484-2019-490-495.

26. Бекетова ТВ. Значение Национального регистра больных АНЦА-ассоциированными системными васкулитами как инновационного инструмента персонифицированной индукционной и поддерживающей терапии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):499-507. doi: 10.14412/1995-4484-2016-499-507.

27. Kronbichler A, Kerschbaum J, Gopaluni S, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis prevents severe/life-threatening infections following rituximab in antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1440-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212861

28. Niles J, Merkel P, Mertz L, et al. Longterm safety of Rituximab in granulomatosis with polyangiitis or microscopic polyangiitis: Results of the four-year study of Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis Registry. Rheumatology. 2019;58(2):327. doi: 10.1093/rheumatology/kez063.051

29. Bouldouyre MA, Cohen P, Guillevin L. Severe bronchospasm associated with rituximab for refractory Churg-Strauss syndrome. Ann Rheum Dis. 2009;68:606. doi: 10.1136/ard.2008.093773

30. Aguirre-Valencia D, Posso-Osorio I, Bravo JC, et al. Sequential rituximab and omalizumab for the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (ChurgStrauss syndrome). Clin Rheumatol. 2017; 36(9):2159-62. doi: 10.1007/s10067-017- 3780-9

31. Tesfa D, Ajeganova S, H?gglund H, et al. Late-onset neutropenia following rituximab therapy in rheumatic diseases: association with B lymphocyte depletion and infections. Arthritis Rheum. 2011;63(8):2209-14. doi: 10.1002/art.30427