Preview

Современная ревматология

Расширенный поиск

Ассоциация между низким исходным уровнем экспрессии генов энергетического метаболизма в крови и развитием клинической ремиссии в ответ на терапию тофацитинибом у больных ревматоидным артритом

https://doi.org/10.14412/1996-7012-2021-3-20-26

Полный текст:

Аннотация

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалением. Ингибиторы Янус-киназ (иJAK) являются низкомолекулярными соединениями, блокирующими основные сигнальные пути многих цитокинов и факторов роста, ассоциированных с РА. Выявление до начала лечения пациентов, чувствительных к иJAK, может значительно улучшить результаты терапии. В настоящее время невозможно предсказать эффективность иJAK в каждом случае, поскольку у одних больных может наблюдаться недостаточная восприимчивость к препарату, а у других – развиться нежелательные реакции. Недавно было показано, что действие иJAK у больных РА связано с изменениями митохондриальной функции и продукции АТФ. На этом основании было высказано предположение, что оценка метаболического статуса пациента с РА до начала лечения позволяет прогнозировать результаты терапии.

Цель исследования – изучить возможность прогнозирования ответа больных РА на терапию иJAK по базальной экспрессии генов энергетического метаболизма в крови.

Пациенты и методы. Была исследована кровь 28 больных РА в возрасте 52,2±15,6 года со средней длительностью заболевания 3,5 (0,6–19) года, получавших тофацитиниб (ТОФА, 5–10 мг 2 раза в день) в течение 3 мес, и 26 здоровых лиц (контроль). Клинический ответ оценивали по динамике активности заболевания (DAS28-СОЭ), иммунологический статус – по сывороточным уровням антител к циклическому цитруллинированному пептиду (AЦЦП), ревматоидного фактора (РФ), CРБ. Экспрессию генов определяли в клетках периферической крови посредством обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Исходно все больные имели II–III рентгенологическую стадию РА по Штейнброкеру. Большинство (85,7%) пациен- тов были позитивными по АЦЦП и РФ. При этом 13 больных имели умеренную, остальные – высокую активность РА.

Результаты и обсуждение. Согласно оценке по DAS28, терапия иJAK значительно снижала исходные показатели воспалительной активности РА. После окончания исследования у 17 пациентов наблюдалась умеренная активность заболевания (3,2<DAS28<5,1), у 4 сохранялась высокая активность, а 7 достигли ремиссии (DAS28 <2,6). У пациентов, достигших ремиссии на фоне терапии ТОФА, отмечалось значительное уменьшение сывороточного уровня СРБ и числа припухших и болезненных суставов. Уровень СОЭ существенно не изменился. Анализ экспрессии генов показал, что эти пациенты имели статистически значимо более низкие исходные уровни генов, связанных с гликолизом (пируваткиназа, PKM2) и окислительным фосфорилированием (сукцинатдегидрогеназа, SDHB), по сравнению с другими больными РА, но более высокие уровни указанных генов по сравнению со здоровыми лицами. Также у больных, достигших ремиссии, экспрессия этих генов имела тенденцию к увеличению в процессе терапии, тогда как у остальных пациентов – к снижению.

Заключение. Достижение клинической ремиссии у больных РА на фоне терапии иJAK обусловлено более низкой базовой экспрессией генов, связанных с генерацией энергии (PKM2 и SDHB), по сравнению с остальными пациентами.

Об авторах

Е. В. Четина
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия

Елена Васильевна Четина

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А



А. М. Сатыбалдыев
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А



Г. А. Маркова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А



Е. Ю. Самаркина
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А



М. В. Черкасова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А



Литература

1. Harris ED Jr. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med. 1990 May 3;322(18):1277-89. doi: 10.1056/NEJM199005033221805.

2. Vivar N, van Vollenhoven RF. Advances in the treatment of rheumatoid arthritis. F1000Prime Rep. 2014 May 6;6:31. doi: 10.12703/P6-31. eCollection 2014.

3. Tarp S, Furst DE, Boers M, et al. Risk of serious adverse effects of biological and targeted drugs in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2017 Mar 1; 56(3):417-25. doi: 10.1093/rheumatology/kew442.

4. Sergeant JC, Hyrich KL, Anderson J, et al. Prediction of primary non-response to methotrexate therapy using demographic, clinical and psychosocial variables: results from the UK Rheumatoid Arthritis Medication Study (RAMS). Arthritis Res Ther. 2018 Jul 13;20(1):147. doi: 10.1186/s13075-018-1645-5.

5. Buch MH. Defining refractory rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2018 Jul;77(7): 966-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212862. Epub 2018 Mar 27.

6. Melville AR, Kearsley-Fleet L, Buch MH, Hyrich KL. Understanding Refractory Rheumatoid Arthritis: Implications for a Therapeutic Approach. Drugs. 2020 Jun; 80(9):849-57. doi: 10.1007/s40265-020-01309-9..

7. Polido-Pereira J, Vieira-Sousa E, Fonseca JE. Rheumatoid arthritis: what is refractory disease and how to manage it? Autoimmun Rev. 2011 Sep;10(11):707-13. doi: 10.1016/j.autrev.2011.04.023. Epub 2011 May 5.

8. Straub RH, Cutolo M, Buttgereit F, Pongratz G. Energy regulation and neuroendocrine- immune control in chronic inflammatory diseases. J Intern Med. 2010 Jun; 267(6):543-60. doi: 10.1111/j.1365-2796.2010.02218.x. Epub 2010 Jan 28.

9. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2017 Jun 10;389(10086): 2328-37. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31472-1.

10. Speirs C, Williams JJ, Riches K , et al. Linking energy sensing to suppression of JAK-STAT signalling: A potential route for repurposing AMPK activators? Pharmacol Res. 2018 Feb;128:88-100. doi: 10.1016/j.phrs.2017.10.001. Epub 2017 Oct 13.

11. Gao W, McCormick J, Connolly M, et al. Hypoxia and STAT3 signalling interactions regulate proinflammatory pathways in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015 Jun;74(6):1275-83. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204105. Epub 2014 Feb 13.

12. Jung JE, Lee HG, Cho IH, et al. STAT3 is a potential modulator of HIF-1-mediated VEGF expression in human renal carcinoma cells. FASEB J. 2005 Aug;19(10):1296-8. doi: 10.1096/fj.04-3099fje. Epub 2005 May 26.

13. Shirai T, Nazarewicz RR, Wallis BB, et al. The glycolytic enzyme PKM2 bridges metabolic and inflammatory dysfunction in coronary artery disease. J Exp Med. 2016 Mar 7;213(3):337-54. doi: 10.1084/jem.20150900. Epub 2016 Feb 29.

14. Boyle DL, Soma K, Hodge J, et al. The JAK inhibitor tofacitinib suppresses synovial JAK1-STAT signalling in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015 Jun;74(6): 1311-6. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206028. Epub 2014 Nov 14.

15. Strand V, Kremer JM, Gruben D, et al. Tofacitinib in combination with conventional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes from a phase III randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Apr;69(4):592-8. doi: 10.1002/acr.23004.

16. McGarry T, Orr C, Wade S, et al. JAK/STAT Blockade Alters Synovial Bioenergetics, Mitochondrial Function, and Proinflammatory Mediators in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2018 Dec; 70(12):1959-70. doi: 10.1002/art.40569.Epub 2018 Oct 27.

17. Weyand CM, Wu B, Goronzy JJ. The metabolic signature of T cells in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2020 Mar;32(2):159-67. doi: 10.1097/BOR.0000000000000683.

18. Tchetina EV, Poole AR, EM Zaitseva, et al. Differences in mTOR (mammalian target of rapamycin) gene expression in the peripheral blood and articular cartilages of osteoarthritic patients and disease activity. Arthritis. 2013;2013:461486. doi: 10.1155/2013/461486. Epub 2013 Jun 25.

19. Schett G, Tanaka Y, Isaacs JD. Why remission is not enough: underlying disease mechanisms in RA that prevent cure. Nat Rev Rheumatol. 2021 Mar;17(3):135-44. doi: 10.1038/s41584-020-00543-5.

20. Rutherford C, Speirs C, Williams JJL, et al. Phosphorylation of Janus kinase 1 (JAK1) by AMP-activated protein kinase(AMPK) links energy sensing to antiinflammatory signaling. Sci Signal. 2016 Nov 8;9(453):ra109. doi: 10.1126/scisignal.aaf8566.

21. Liu D, Yuan N, Yu G, et al. Can rheumatoid arthritis ever cease to exist: a review of various therapeutic modalities to maintain drug-free remission? Am J Transl Res. 2017 Aug 15;9(8):3758-75. eCollection 2017.

22. Simon LS, Taylor PC, Choy EH, et al. The Jak/STAT pathway: A focus on pain in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2021 Feb;51(1):278-84. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.10.008.


Для цитирования:


Четина Е.В., Сатыбалдыев А.М., Маркова Г.А., Самаркина Е.Ю., Черкасова М.В. Ассоциация между низким исходным уровнем экспрессии генов энергетического метаболизма в крови и развитием клинической ремиссии в ответ на терапию тофацитинибом у больных ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2021;15(3):20-26. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2021-3-20-26

For citation:


Chetina E.V., Satybaldyev A.M., Markova G.A., Samarkina E.Yu., Cherkasova M.V. Association between a low baseline level of gene expression of energy metabolism in the blood and the development of clinical remission in response to tofacitinib therapy in patients with rheumatoid arthritis. Modern Rheumatology Journal. 2021;15(3):20-26. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2021-3-20-26

Просмотров: 37


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1996-7012 (Print)
ISSN 2310-158X (Online)