Эффективность и переносимость селективных и неселективных ингибиторов фактора Ха в профилактике тромбозов при поражении почек у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом

Применение ингибиторов фактора Ха оправдано в терапии тромбозов при антифосфолипидном синдроме (АФС) и активного волчаночного нефрита (ВН). Для контроля эффективности и безопасности этих препаратов используют определение анти-Ха-ак-тивности (аХа) плазмы.

Цель исследования — оценить уровень аХа селективных и неселективных ингибиторов фактора Ха у больных системной красной волчанкой (СКВ) и АФС в зависимости от поражения почек.

Пациенты и методы. У больных СКВ и АФС, длительно получавших низкомолекулярные гепарины (НМГ) и селективные ингибиторы Ха фондапаринукс и ривароксабан, проспективно проанализированы данные клинических и лабораторных исследований. В исследование включено 70 пациентов (54 женщины и 16 мужчин) в возрасте 39 [31; 43] лет: 15 (21%) — с СКВ, 10 (14%) — с «первичным» АФС (ПАФС) и 45 (65%) — с СКВ + АФС.

Результаты и обсуждение. Поражение почек было диагностировано у 33 (47%) из 70 пациентов. ВН выявлен у 15 (25%) из 60 больных: у 10 — с СКВ, у 5 — с СКВ + АФС. АФС-нефропатия (АФСн) проявлялась нарастанием уровня креатинина и мочевины при нормальном мочевом осадке в отсутствие гломерулонефрита в анамнезе и наблюдалась у 18 (33%) из 55 пациентов: у 16 — с СКВ + АФС и у 2 — с ПАФС. Терапевтический интервал аХа 0,1—1,5 МЕ/мл выявлен у 43 (61%) из 70 больных, низкая аХа — у 14 (20%), высокая — у 13 (19%).

В группе больных с АФСн клиренс креатинина (КК) зависел от уровня аХа: самый высокий КК отмечался при аХа >1,5 МЕ/мл, самый низкий — при аХа <0,9МЕ/мл (р=0,046). Превышение терапевтического уровня аХа чаще имело место у больных, получавших фондапаринукс, — у 9 (31%) из 29, чем у пациентов, леченных надропарином, — у 2 (7%) из 29 (отношение шансов, ОШ 1,92; 95% доверительный интервал, ДИ 1,25; 2,97; р=0,04). В группе фондапаринукса высокая аХа достоверно чаще наблюдалась у пациентов с высокой активностью СКВ — у 7 из 15 (47%), чем у больных со средней и низкой активностью СКВ (ни у одного из 7; ОШ 1,88; 95% ДИ 1,17; 3,01; р=0,037), и не ассоциировалась с ВН. Максимальный уровень аХа при отсутствии признаков кровотечения составлял 2,08 МЕ/мл.

Выводы. Исследование аХа антикоагулянтов — качественный лабораторный маркер эффективности и безопасности НМГ и фондапаринукса. У пациентов с АФС нарастание аХа НМГ и фондапаринукса ассоциировалось с повышением КК и не сопровождалось кровотечением. Фондапаринукс — эффективный и безопасный антикоагулянт для лечения и профилактики тромбозов при СКВ и АФС. Терапевтическое окно аХа у таких пациентов должно быть расширено.

1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

2. Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром. Москва: Литтерра; 2004. 440 с.

3. Bertolaccini ML, Amengual O, Andreoli L, et al. The 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force. Report on antiphospholipid syndrome laboratory diagnostics and trends. Autoimmun Rev. 2014 Sep;13(9):917-30. doi: 10.1016/j.autrev.2014.05.001. Epub 2014 May 10.

4. Petri M. Update on anti-phospholipid antibodies in SLE: the Hopkins' Lupus Cohort. Lupus. 2010 Apr;19(4):419-23. doi: 10.1177/0961203309360541.

5. Tektonidou MG, Sotsiou F, Nakopoulou L, et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies: prevalence, clinical associations, and long-term outcome. Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2569-79. doi: 10.1002/art.20433

6. Середавкина НВ, Решетняк ТМ. IX Европейский форум по антифосфолипидным антителам. Краткий обзор. Научно-практическая ревматология. 2014;52(1): 115-21.. doi: 10.14412/1995-4484-2014-115-121.

7. Решетняк ТМ. Лечение антифосфолипидного синдрома: современные стандарты. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; (1):11-20. [Reshetnyak TM. Тreatment of antiphospholipid syndrome: modern standards. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2016; (1):11-20. (In Russ.)].

8. Tektonidou M. Renal involvement in the antiphospholipid syndrome (APS)-APS nephropathy. Clin Rev Allergy Immunol. 2009 Jun;36(2-3):131-40. doi: 10.1007/s12016-008-8112-z.

9. Smythe MA, Priziola J, Dobesh PP, et al. Guidance for the practical management of the heparin anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2016 Jan;41(1):165-86. doi: 10.1007/s11239-015-1315-2.

10. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002 Feb;29(2): 288-91.

11. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009 May 5; 150(9):604-12. doi: 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006

12. Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol. 2004 Feb;15(2):241-50. doi: 10.1097/01.ASN.0000108969.21691.5D

13. Gerhardsson J, Sundelin B, Zickert A, et al. Histological antiphospholipid-associated nephropathy versus lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus: an observational cross-sectional study with longitudinal follow-up. Arthritis Res Ther. 2015 Apr 27;17:109. doi: 10.1186/s13075-015-0614-5.

14. Group KDIGOKCW. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013;(3):1 —150.

15. Harenberg J. Treatment of a woman with lupus and thromboembolism and cutaneous intolerance to heparins using fondaparinux during pregnancy. Thromb Res. 2007;119(3): 385-8. Epub 2006 May 2. doi: 10.1016/j.thromres.2006.03.008

16. Farooq V, Hegarty J, Chandrasekar T, et al. Serious adverse incidents with the usage of low molecular weight heparins in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004 Mar;43(3):531-7. doi: 10.1053/j.ajkd.2003.11.012

17. Olie RH, Meertens NEL, Henskens YM, et al. Empirically reduced dosages of tinza-parin in patients with moderate-to-severe renal insufficiency lead to inadequate anti-Xa levels. Nephron. 2017;137(2):113-123. doi: 10.1159/000477474. Epub 2017 Jun 30.

18. Damamme A, Urien S, Borgel D, et al. Pharmacokinetics of enoxaparin after renal transplantation in pediatric patients. J Clin Pharmacol. 2018;58(12):1597-603. http://dx.doi.org/10.1002/jcph.1289

19. Green B, Greenwood M, Saltissi D, et al. Dosing strategy for enoxaparin in patients with renal impairment presenting with acute coronary syndromes. Br J Clin Pharmacol. 2005 Mar;59(3):281-90.

20. Lim W, Cook DJ, Crowther MA. Safety and efficacy of low molecular weight heparins for hemodialysis in patients with end-stage renal failure: a meta-analysis of randomized trials. J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15(12): 3192-206. doi: 10.1097/01.ASN.0000145014.80714.35

21. Bu ller HR, Davidson BL, Decousus H, et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med. 2003 Oct 30;349(18):1695-702. doi: 10.1056/NEJMoa035451

22. Turpie AG, Lensing AW, Fuji T, et al. Pharmacokinetic and clinical data supporting the use of fondaparinux 1.5 mg once daily in the prevention of venous thromboembolism in renally impaired patients. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009 Mar;20(2):114-21. doi: 10.1097/MBC.0b013e328323da86.

23. Ageno W, Riva N, Noris P, et al. Safety and efficacy of low-dose fondaparinux (1.5 mg) for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients with renal impairment: the FONDAIR study. J Thromb Haemost. 2012 Nov;10(11):2291-7. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04908.x.

24. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl): e419S-e496S. doi: 10.1378/chest.11-2301

25. Eriksson BI, Lassen MR, Colwell CW Jr. Efficacy of fondaparinux for thromboprophylaxis in hip fracture patients. J Arthroplasty. 2004 Oct;19(7 Suppl 2):78-81. doi: 10.1016/j.arth.2004.06.012

26. Haase M, Bellomo R, Rocktaeschel J, et al. Use of fondaparinux (ARIXTRA) in a dialysis patient with symptomatic heparin-induced thrombocytopaenia type II. Nephrol Dial Transplant. 2005 Feb;20(2):444-6. doi: 10.1093/ndt/gfh544

27. Sharathkumar AA, Crandall C, Lin JJ, et al. Treatment of thrombosis with fonda-parinux (Arixtra) in a patient with end-stage renal disease receiving hemodialysis therapy. JPediatrHematol Oncol. 2007 Aug;29(8): 581-4. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181256ba5

28. Jain N, Reilly RF. Clinical pharmacology of oral anticoagulants in patients with kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2018 May 25. pii: CJN.02170218. doi: 10.2215/CJN.02170218. [Epub ahead of print]

29. Moore TJ. Optimal dosing of rivaroxaban is undefined. BMJ. 2016 Oct 18;355:i5549. doi: 10.1136/bmj.i5549.